L’autisme et la déficience intellectuelle (DI) définissent un spectre de troubles neuro-développementaux à composante génétique significative et impliquant au moins 1% de la population générale. Suite à l’identification de mutations dans les gènes PTCHD1 et GRID1 chez des sujets avec autisme et/ou DI, nous avons étudié leur rôle neuro-développemental par des approches translationnelles en modèle cellulaire et/ou animal Nos résultats montrent que PTCHD1 est un nouveau récepteur post-synaptique dont l'inactivation chez la souris Ptchd1-/y induit des troubles comportementaux et un dysfonctionnement des synapses glutamatergiques. En outre, PTCHD1 interagit avec les protéines PSD95, SAP102 (protéome postsynaptique glutamatergique), et RAC1 (cytosquelette d'actine et voie RhoGTPase). Concernant le gène GRID1, l’étude fonctionnelle in vitro d’une mutation homozygote (Arg161His) associée à une DI a révélé des altérations de la morphologie neuronale et synaptique, et souligne le rôle essentiel de ce récepteur sur la formation des terminaisons présynaptiques excitatrices. Ces données fournissent de nouveaux éléments sur les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’autisme et la DI, soulignant le rôle essentiel des récepteurs de la synapse excitatrice glutamatergique dans la cognition et la communication. / Autism and intellectual disability (ID) define a spectrum of neurodevelopmental disorders with a significant genetic component and involving at least 1% of the general population. Following the identification of mutations in the PTCHD1 and GRID1 genes in subjects with autism and/or ID, we sought to study their respective neurodevelopmental role by translational approaches in cell and/or animal models. Our results show that PTCHD1 is a novel post-synaptic receptor whose inactivation in Ptchd1-/y mice induces behavioral disorders and dysfunction of glutamatergic synapses. In addition, PTCHD1 interacts with PSD95, SAP102 (glutamatergic postsynaptic proteome), and RAC1 (actin cytoskeleton and RhoGTPase pathway) proteins. The in vitro functional study of a homozygous mutation (Arg161His) associated with ID revealed alterations in neuronal and synaptic morphology and underlines the essential role of this receptor in the formation of excitatory presynaptic terminations. These data provide new insights into the physiopathological mechanisms involved in autism and ID, highlighting the essential role of glutamatergic excitatory synapse receptors in cognition and communication.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017TOUR3307 |
| Date | 05 December 2017 |
| Creators | Ung, Dévina |
| Contributors | Tours, Laumonnier, Frédéric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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