Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome affecte environ un homme sur 4000 et une femme sur 6000 dans la population générale. Il est causé par l'inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) entraînant l'absence de la Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Celle-ci est une protéine de liaison à l'ARN ayant pour rôle présumé de coordonner le devenir et la traduction d'un grand nombre d'ARN messagers (ARNm). L'absence de FMRP provoquerait une dérégulation subtile du transport des ARNm, conduisant à une altération de la synthèse protéique locale nécessaire à la connexité synaptique, entraînant ainsi le retard mental. Il est accepté que la FMRP possède des signaux de localisation nucléaire et d'exportation cytoplasmique (Nuclear Localisation Signal et Nuclear Export Signal ; NLS et NES) permettant à la protéine de pénétrer dans le noyau et supposément d'en ressortir. Cependant, les anticorps disponibles dans le passé ne permettent pas d'étudier la localisation et le rôle de FMRP dans le noyau. Grâce à de nouveaux anticorps monospécifiques développés dans le laboratoire, nous avons pu étudier la compartimentalisation de sous-populations de la protéine FMRP. Je développerai donc ici brièvement le devenir de la FMRP cytoplasmique (cFMRP) dans les neurones, et je caractériserai la FMRP nucléaire (nFMRP), que de nombreux laboratoires ont recherché durant de nombreuses années, et qui serait constituée par des isoformes particulières de la protéine FMRP qui se localiseraient dans les corps de Cajal, structures décrites il y a plus d'un siècle par Santiago Ramon y Cajal. Les données présentées ici soulèvent le doute sur le modèle de trafic nucléo-cytoplasmique de la FMRP, suggéré sur la base de rares travaux. La découverte de la nFMRP pourrait avoir d'importantes implications dans le domaine du Syndrome du chromosome X Fragile en ouvrant un champ nouveau d'étude sur le rôle nucléaire de la FMRP dans les cellules, et donc sur les conséquences de son absence chez les patients. / Fragile X syndrome, a monogenic disease linked to the chromosome X, is the first cause of inherited mental retardation. The syndrome affects about one out of 4000 man, and one out of 6000 woman. Fragile X is caused by the inactivation of the Fragile X Mental retardation (FMR1) gene, leading to the absence of its product, the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). The absence of FMRP, an RNA binding protein, is believed to cause translation dysregulation and defects in mRNA transport essential for local protein synthesis and for synaptic development and maturation. It is accepted that FMRP possesses a nuclear localisation signal (NLS), and a nuclear export signal (NES), allowing the protein to enter the nucleus, and possibly to exit from it as well. However, available antibodies do not allow to study the nuclear localisation of FMRP. Thanks to a new generation of monospecific antibodies developed in our laboratory, we were able to study the cytoplasmic and the nuclear distribution of FMRP. I will therefore shortly develop the fate of cytoplasmic FMRP (cFMRP) in neurons, and I will characterise the nuclear FMRP (nFMRP) that has been sought after for many years. nFMRP consists in particular nuclear FMRP isoforms that localize to Cajal bodies, structures described more than a century ago by the famous neuroscientist Santiago Ramon y Cajal. Data presented here also raise doubts on the nucleocytoplasmic traficking model, which relies on very few evidence. The discovery of nFMRP could have great implication in the Fragile X domain, opening a whole new field of investigation on the role of FMRP in the cell nucleus, and therefore on the consequences of its absence in patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/27704 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Dury, Alain |
| Contributors | De Koninck, Paul, Khandjian, Edward William |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (ix, 187 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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