Les obésités monogéniques et syndromiques sont des formes rares d'obésité, dont tous les facteurs génétiques ne sont pas connus. Quelle est l'implication des mutations du gène LEPR dans l'obésité sévère? Un séquençage de LEPR a été réalisé chez 535 sujets obèses Français.En France, les mutations homozygotes de LEPR ne sont pas rares (2,24%) et se caractérisent par une obésité extrême à début très précoce, troubles du comportement alimentaire et anomalies endocriniennes. En particulier, une nouvelle mutation ?exon6- 8 a été identifiée chez 6 sujets originaires de l'île de La Réunion, suggérant un effet isolat. La perte de poids après chirurgie bariatrique était très variable. Enfin, les sujets hétérozygotes ne présentaient pas de phénotype intermédiaire, avec une obésité inconstante sans anomalies endocriniennes. Quels sont les autres gènes impliqués dans les obésités syndromiques? Un séquençage d'exome a été réalisé chez 8 sujets avec obésité sévère et précoce et retard mental. Puis un variant a été génotypé chez 43 sujets atteints d'obésité syndromique, 178 ayant une obésité commune et 195 non obèses. Onze variants géniques ont été identifiés et étaient impliqués dans 4 voies physiopathologiques: neurogénèse, excitabilité neuronale/neurotransmission, remodelage de la chromatine, fonction ciliaire. Au vu de son potentiel effet délétère, un variant de MYT1L a été sélectionné et détecté chez 11,76% des patients ayant une obésité syndromique, 19,66% des enfants ayant une obésité commune et 6,67% des témoins suggérant un polymorphisme fréquent. Les sujets non porteurs avaient plus de probabilité d'avoir un IMC normal, suggérant le rôle de MYT1L dans le développement de l'obésité. / Monogenic and syndromic obesities are rare forms of obesity, which all genetic factors are not yet known.What is the implication of LEPR gene mutations in severe obesity?A direct sequencing of the LEPR gene was performed in 535 obese French subjects.In France, homozygous LEPR mutations are not rare (2.24%) and are characterized by extreme early-onset obesity, food impulsivity and endocrine disorders. Especially, we identified a new LEPR mutation Δexon6- 8 in 6 subjects originated from Reunion Island, suggesting a founder effect. Results concerning weight loss surgery were inconsistent in homozygous LEPR mutation carriers. Heterozygous LEPR mutation carriers exhibited no intermediate phenotype, with inconstant obesity and without endocrine abnormality. What are the other genes involved in syndromic obesities?A whole-exome sequencing was performed in 8 subjects with severe early-onset obesity and mental delay. Then a variant was genotyped in 43 subjects with syndromic obesity, 178 with common obesity and 195 nonobese controls.Eleven genic variants were identified and are implicated in 4 physiopathological pathways: neurogenesis, neuronal excitability/neurotransmission, chromatin remodelling, ciliary function. Because of its potential deleterious effect, a MYT1L variant was selected and detected in 11.76% of patients with syndromic obesity, 19.66% of children with common obesity, and 6.67% of controls, suggesting a common polymorphism. Non-carriers subjects had more probability to have a normal BMI, suggesting the role of MYT1L in obesity development.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA066458 |
| Date | 15 December 2015 |
| Creators | Huvenne, Hélène |
| Contributors | Paris 6, Dubern, Béatrice, Poitou-Bernert, Christine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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