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Synthèse d'inhibiteurs des aminoacyl-ARNt synthétases et des aminoacyl-ARNt amidotransférases

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Les aminoacyl-ARNt synthetases (aaRS) sont des enzymes essentielles au processus de traduction des acides nucléiques (ADN) en séquences d'acides aminés (protéines). Elles catalysent l'estérification de chacun des 20 acides aminés à leurs ARN de transfert respectifs. Dans une première étape, l'acide aminé est activé pour donner un intermédiaire instable (aa-AMP), lequel réagit avec l'ARNt correspondant dans une seconde étape pour générer l'ARNt aminoacylé (aa-ARNt). Les inhibiteurs synthétisés dans le cas présent sont des analogues de l'intermédiaire instable (chapitres 2, 3 et 4). Les inhibiteurs des aminoacyl-ARNt synthetases ont plusieurs utilités : faciliter la cristallisation des aaRS en vue de déterminer leurs structures par diffraction des rayons-X, étudier les mécanismes réactionnels des aaRS, et à plus long terme, approfondir la recherche sur de nouvelles thérapies antibiotiques. Les aaRS ont évolué de façon divergente entre les procaryotes et les eucaryotes, ce qui rend possible l'inhibition sélective des aaRS bactériennes. Plusieurs bactéries ne possèdent pas la glutamine-ARNt synthetase et utilisent donc une voie indirecte pour le chargement de l'ARNt correspondant (Gln-ARNtGln). En premier lieu, l'acide glutamique est estérifié avec l'ARNt par une glutamyl-ARNt synthetase non discriminante (ND-GluRS). L'ARNtGln incorrectement apparié (Glu-ARNtGln) est par la suite transformé par une aminoacyl-ARNt amidotransférase (AdT) pour donner l'ARNt correctement apparié (Gln-ARNtGln). Ce type de mécanisme existe aussi pour le chargement de l'ARNt correspondant à l'asparagine (transamidation de l'Asp-ARNtAsn). Très peu d'inhibiteurs des aminoacyl-ARNt amidotransférases ont été rapportés jusqu'à maintenant. Pourtant, l'absence de cette enzyme dans le cytoplasme des cellules eucaryotes en fait une cible intéressante pour le développement d'antibiotiques. Le design et la synthèse de nouveaux inhibiteurs ont été réalisés en se basant sur le mécanisme des aminoacyl-ARNt amidotransférases (chapitre 5, 6 et 7).

Identiferoai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/22755
Date18 April 2018
CreatorsBalg, Christian
ContributorsChênevert, Robert, Lapointe, Jacques
Source SetsUniversité Laval
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
Typethèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat
Formatxvii, 196 p., application/pdf
Rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2

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