Le cerveau est la demeure d'une myriade de cellules autre que les neurones, travaillant ensemble pour assurer le développement et le bon fonctionnement du système nerveux central. En revanche, des troubles peuvent survenir de manière sexuellement dimorphique, ce qui signifie que l'inclusion des deux sexes dans l'étude des troubles neurodéveloppementaux est essentielle, car ils présentent généralement des phénotypes différents. Les cellules immunitaires telles que les microglies et les cellules dérivées de la moelle osseuse (BMDC) sont les soldats immunitaires défendant le corps et le cerveau. Les microglies interviennent aussi dans le développement du cerveau au niveau cellulaire et moléculaire. Leurs interactions avec les neurones sont perturbé dans les troubles neurodéveloppementaux. Pour les étudier, une gamme d'outils d'imagerie ont été développés capables de pousser nos connaissances de ces cellules. Ces outils ont montré que ces cellules interagissaient avec plus que seulement les neurones, comme les astrocytes et les cellules endothéliales de la vascularisation du cerveau, et leurs interactions sont dysfonctionnelles dans les troubles tel que la schizophrénie et la dépression. Il est connu que ces troubles peuvent être causés notamment pas des facteurs génétiques et environnementaux comme les infections pendant la grossesse. Des investigations cellules ont surligné les changements se produisant dans ces maladies impliquant les cellules immunitaires. Il est nécessaire de comprendre comment ces cellules interagissaient avec le parenchyme si nous voulons comprendre leur rôle en santé et en maladie. À cette fin, deux modèles ont été utilisés. Le premier est un modèle de double atteinte incluant une déficience du gène du récepteur de la fractalkine, une signalisation cruciale pour la communication microglie neurone. Cette épreuve génétique a été combinée avec une épreuve environnementale simulant une infection virale pendant la grossesse montrant une différence phénotypique entre les mâles et les femelles. Les mâles montrent des signes comportementaux ressemblant à la schizophrénie alors que les femelles montrent un comportement ressemblant à l'anxiété en plus de montrer une déficience dans la signalisation neuronale GABAergique. Les microglies dans la progéniture femelle venant de mères ayant subi l'épreuve double sont morphologiquement hypertrophiques, alors que les microglies de la progéniture mâle ont des processus plus épais et émoussés. Le deuxième modèle utilise un système de traçage des lignées cellulaires afin de suivre les cellules provenant de la moelle osseuse et leur progéniture. Cette méthode constitutive non invasive a été caractérisée. À cette fin, le rôle potentiel des BMDC a été investigué du développement postnatal du cerveau. Nous reportons pour la première fois une infiltration ponctuelle des BMDC pendant les deux premières semaines de la vie. Nous avons identifié une morphologie distincte des microglies en imagerie tout en adoptant des caractéristiques similaires à ceux-ci incluant l'expression de protéine exprimer par la microglie et l'effeuillage synaptique de type VGLUT1. La signalisation VGLUT1 est connue pour évoluer durant le développement du cerveau pour obtenir une signalisation excitatoire appropriée, des altérations ayant été rapportées dans les désordres comme la schizophrénie et l'épilepsie. Ces modèles ont aidés à découvrir des changements chez les microglies et les BMDC. Ces changements découlant de facteurs environnemental et génétique résultent en des altérations des neurones expliquant certains mécanismes des troubles neurodéveloppementaux. Ces découvertes renforcent les évidences de la littérature que le système immunitaire est quelque chose que l'on doit maintenir et préserver afin de prévenir les issues néfastes. / The brain is home to a myriad of cells other than neuron, working together to ensure development and proper functioning. However, issues can arise in a sexual dimorphic way, meaning that including both sexes is crucial + - when investigating neurodevelopmental disorder. Immune cells like microglia (IBA FLT3 ) and bone marrow- + + derived macrophages (IBA FLT3 , BMDC) are immune soldiers defending the brain. However, microglia also intervene in brain development. How they interacted with neurons is essential to this role and this communication is disrupted in neurodevelopmental disorders. To study them, a myriad of imaging tools was developed to advance our knowledge of their role. These tools showed that these cells interact with many cell types, such as astrocytes and the vasculature-related cells, another dynamic process altered in disorders like schizophrenia and depression. It is known that these disorders arise from alterations coming from genetic and environmental factors, such as viral infection. Cellular investigation highlighted the changes happening in these diseases involving immune cells. In addition, it is necessary to understand how immune cells interact with the parenchyma to understand their role in health and disease including schizophrenia and depression. To this end, two models were studied in this work. The first model is a dual challenged model involving a genetic knockout for the fractalkine gene, a crucial pathway for microglia-neuron interaction. This model also included a mimicked viral infection during pregnancy showing different phenotype in male than in the female. Males had schizophrenia- like behavior and female showed anxiety-like behavior and decreased GABAergic signaling. Microglia in the prenatally challenged female KO offspring are shown to be hypertrophic, while microglia from the prenatally challenged male KO offspring are numerous and thick and blunted. The second model is a fate mapping tools able to identify cells coming from the bone marrow and their progeny. This non-invasive constitutive model was + + characterized by its potential as a tool in psychoneuroimmunology. To this end, the potential role of IBA FLT3 + + BMDC in neurodevelopment was investigated. We report for the first time the transient infiltration of IBA FLT3 + - BMDC in the brain during the two first week of life. We identify a distinct morphology from IBA FLT3 microglia in imaging while keeping many microglial features including the expression of protein expressed by microglia and the pruning of VGLUT1 synapses. The VGLUT1 pathways is known to evolve during brain development for proper excitatory signaling in the brain as alterations in the number of VGLUT1 buttons are seen in patients with schizophrenia and epilepsy. Overall, we approach the broad question of how immune cells are implicated in the brain development and its related disorders by using a combine approach using model of disease and models + - + + of health. These models helped us uncover the change in IBA FLT3 microglia and in IBA FLT3 BMDC in health and disease. We can see that they are very plastic, adapting their morphology to the brain environment, environmental factors, and the genetics. These findings reinforce the growing evidence that our immune system is something to be cared for and preserved in order to prevent detrimental outcomes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/154863 |
| Date | 21 November 2024 |
| Creators | Carrier, Micaël |
| Contributors | Tremblay, Marie-Ève, Desjardins, Michèle |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xix, 377 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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