La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL-T) est une hémopathie maligne qui représente 10 à 15% des LAL pédiatriques et 25% des LAL de l’adulte. Bien que la prise en charge et le pronostic (rémission dans 80-85% des cas) des LAL se soient améliorés au cours des 10 dernières années en partie dû à une meilleure stratification thérapeutique de ces entités malignes, le tableau clinique et le devenir des patients atteints de LAL-T restent péjoratif avec environ 30% de rechute dans les 2 années qui suivent le diagnostic. Au cours de ces dernières années, des sous-types spécifiques de LAL-T associés à une valeur pronostique ont été décrits et des thérapies ciblées devraient pouvoir être proposées à l’avenir. Dans ce contexte, mon travail de thèse a permis de définir et de mieux comprendre les différents niveaux de dérégulation de MYC dans les LAL-T à travers l’analyse moléculaire et biochimique de MYC et de ses principaux régulateurs sur une large cohorte protocolaire de LAL-T pédiatriques et adultes. Tout d’abord, nous montrons que l'expression de MYC est très variable et que des niveaux d'expression élevés sont observés dans de nombreux cas en absence de mutations NOTCH1/FBXW7. De plus, nos travaux mettent en évidence que la dérégulation post-traductionnelle de MYC, via l'axe PI3K/AKT à travers l'inactivation de PTEN, constitue une voie majeure d'activation de MYC dans les LAL-T. Ainsi, l'ensemble de ces résultats confirment la pertinence d’envisager des stratégies thérapeutiques ciblant MYC pour le traitement des LAL-T. Mon projet de thèse a également consisté en la génération d’un modèle murin original permettant de suivre les clones tumoraux surexprimant Myc depuis les étapes de développement (pré-)tumoral les plus précoces jusqu’aux étapes finales de progression maligne. / T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) are malignant proliferations of thymocytes, which represent 10-15% of pediatric and 25% of adult ALL. Despite indisputable therapeutic progress, T-ALLs remain of poor prognosis. Patients often present with a high tumor load accompanied by a rapid disease progression, and about 30% of cases relapse within the first 2 years following diagnosis. It is now clear that significant improvements in therapy will require a more accurate knowledge of the oncogenes involved, as well as their oncogenic role within complex functional networks. In this context, my PhD project was focused on the understanding of the regulation of MYC in T-ALL. We demonstrate that MYC expression is highly variable and that high MYC expression levels can be generated independently of NOTCH1 pathway. Furthermore, we show that posttranscriptional deregulation of MYC constitutes a major alternative pathway of MYC activation in T-ALL, operating partly via the PI3K/AKT axis through down regulation of PTEN. Altogether, our results lend further support to the significance of therapeutic targeting of MYC in T-ALL pathogenesis. The second part of my project was to generate an original transgenic mouse model designed to “track” inducible MYC+ clones from the earliest steps of (pre-)malignant development to the onset of leukemia.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011AIX22090 |
| Date | 28 October 2011 |
| Creators | Bonnet, Mélanie |
| Contributors | Aix-Marseille 2, Payet-Bornet, Dominique |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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