Die Ätiologie und Pathogenese autoimmuner Lebererkrankungen sind nur unvollständig verstanden. Bei der primär sklerosierenden Cholangitis bzw. bei der autoimmunen Hepatitis sind Cholangiozyten der größeren Gallengänge und Hepatozyten die Zielzellen der Autoimmunreaktion in der Leber. Mausmodelle sind zur Analyse initialer pathophysiologischer Prozesse notwendig und tragen zum besseren Verständnis der immunologischen Vorgänge in der Leber bei. Mit Hilfe transgener Mauslinien, die das Modellantigen Ovalbumin gewebespezifisch in den Cholangiozyten (ASBT-OVA) oder in den Hepatozyten (TF-OVA) exprimieren, sowie adoptiven Transfers antigenspezifischer CD4+ und CD8+ T-Zellen wurden Untersuchungen zur Antigenpräsentation, T-Zell-Aktivierung und Toleranzinduktion in der Leber durchgeführt. Die Expression von Ovalbumin in Cholangiozyten resultierte in einer Aktivierung der CD8+ T-Zellen in der Leber und den Lymphknoten. Im Gegensatz dazu ignorierten naive CD4+ T-Zellen das Antigen und wurden nicht aktiviert. Die Expression von Ovalbumin in Hepatozyten resultierte in einer vollständigen Aktivierung der CD8+ T-Zellen zu Effektorzellen über Kreuzpräsentation durch professionelle antigenpräsentierende Zellen (APZ) in der Leber. Diese Aktivierung war transient und selbst-limitiert. Die Induktion von CD4+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen trug entscheidend zur Limitierung der induzierten Autoimmunität und Kontrolle der Expansion von antigenspezifischen CD8+ T-Zellen bei. Naive CD4+ T-Zellen benötigten die Aktivierung durch APZ in einem anderen Organ, bevor sie in die Leber relokalisierten und wiesen keinen Effektorphänotyp auf. Beide Modelle repräsentieren nicht die chronische Eigenschaft humaner autoimmuner Lebererkrankungen, ermöglichen jedoch Untersuchungen zum besseren Verständnis der Rolle verschiedener T-Zell-Populationen in der Pathogenese autoimmuner Lebererkrankungen sowie der Antigenpräsentation und Aktivierung von T-Zellen durch hepatisches Antigen. / Aetiology and pathogenesis of autoimmune liver diseases are still incompletely understood. Cholangiocytes of the larger bile ducts and hepatocytes are the target structures of autoimmune reactions in the liver in primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis, respectively. Mouse models are necessary to analyse initial pathophysiological processes and contribute to a better understanding of immunological processes in the liver. With the help of transgenic mouse strains, in which the model antigen ovalbumin is expressed specifically in the cholangiocytes (ASBT-OVA) or in hepatocytes (TF-OVA), as well as the adoptive transfer of antigen specific CD4+ and CD8+ T cells, antigen presentation, T cell activation and tolerance induction in the liver, were analyzed. Expression of ovalbumin in cholangiocytes resulted in activation of CD8+ T cells in the liver and lymph nodes. In contrary, naïve antigen specific CD4+ T cells ignored the antigen expressed by cholangiocytes and were not activated. Expression of ovalbumin in hepatocytes resulted in complete activation of CD8+ T cells to become effector cells by crosspresentation depending on professional antigen presenting cells (APCs) in the liver. This activation was transient and self-limiting. Induction of CD4+Foxp3+ regulatory T cells played a crucial role in limiting autoimmunity and controlling the expansion of antigen specific CD8+ T cells in the liver. By contrast, naïve CD4+ T cells required activation by professional APCs in a different organ before relocating to the liver and did not display an effector phenotype. Both models do not represent the chronic characteristics of human autoimmune liver diseases, but help to gain a better understanding regarding the role of specific T cell populations in the pathogenesis of autoimmune liver diseases, as well as regarding antigen presentation and activation of T cells by hepatic antigen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16913 |
| Date | 24 January 2011 |
| Creators | Derkow, Katja |
| Contributors | Hamann, Alf, Schott, Eckart, Uckert, Wolfgang |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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