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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A involução do timo associada ao envelhecimento é acompanhada por redução do desenvolvimento e exportação de células T para a periferia do sistema imune, o que afeta a competência imunológica. A relação causal entre hormônios sexuais e atrofia tímica senil já está bem estabelecida. Embora a depleção de hormônios sexuais tenha sido demonstrada em regenerar o timo, restabelecendo o compartimento linfóide e promovendo a recuperação de células T, pouco é conhecido sobre os fatores desencadeadores desse processo e as alterações promovidas no microambiente tímico. O presente estudo demonstra que embora a castração afete globalmente as diferentes subpopulações de células epiteliais tímicas (TEC) e linfóides, o processo regenerativo do timo em camundongos envelhecidos é iniciado especificamente a partir da diferenciação de TEC corticais expressando baixos níveis de MHCII (cTEC lo). Observamos que a depleção de hormônios sexuais em camundongos envelhecidos (9 - 11 meses) resulta em redução de células cTEC lo seguida do aumento de cTEC hi e TEC medulares, tanto com baixa quanto alta expressão de MHCII (mTEC lo e mTEC hi, respectivamente)
Ainda, observamos a recuperação do compartimento epitelial ocorre simultaneamente ao aumento da expressão dos fatores de diferenciação e ativação de TEC, FoxN1, Wnt4 e DLL4, além de aumento dos receptores de activina acvr1a, acvr2a e acvr2b em cTEC lo no dia 4 pós castração, ao mesmo tempo em que a biodisponibilidade de activina no está aumentada no timo desses animais. A adição de activina em sistema de cultura celular primária 3D gerou aumento da diferenciação de mTEC a partir de cTEC lo obtidas do timo senil, enquanto ensaios in vitro e in vivo demonstraram que, por outro lado, a inibição da sinalização de activina no timo jovem gera um perfil de TEC semelhante ao de animais envelhecidos. Através do transplante de cultura de timo fetal (FTOC) na capsula renal de camundongos atímicos demonstramos que a produção de activina pelo microambiente tímico é necessária pra o desenvolvimento de células T CD4-CD8-, CD4+ e CD8+. Por ultimo, através do tratamento de animais envelhecidos castrados com folistatina, antagonista fisiológico de activina, demonstramos que o aumento da sinalização de activina pós castração é essencial para recuperação das diferentes subpopulações de TEC e de timócitos CD4-CD8- e CD4+, além de restabelecer a expressão de DLL4 no compartimento cortical de TEC
Juntos, esses dados apontam activina vii como um hormônio essencial para o restabelecimento da atrofia tímica senil tanto diretamente por induzir o restabelecimento do compartimento epitelial, como indiretamente por restabelecer a sinalização de DLL4-Notch, necessária para o desenvolvimento das diferentes populações de timócitos a partir de progenitores hematopoiéticos / The involution associated with aging is accompanied by reduction in thymus
development and export of T cells towards the periphery of the immune
system,
which affects the immune competence. The causal relationship between sex
hormones and senile thymic atrophy is already well established. Althou
gh the
depletion of sex hormones have been shown to regenerate the thymus restoring
lymphoid compartment and promoting the recovery of T cells, little is known
about the factors that trigger this process and the changes induced in th
e
thymic microenvironment. The present study demonstrates that although
castration generally affects the different subpopulations of thymic epithelial cell
s
(TEC) and lymphoid cells the regenerative process of the thymus in age
d mice
is initiated specifically from cortical TEC expressing low levels of differentiation
MHCII (cTEC lo) . We note that the depletion of sex hormones in aged mice
(9 -
11 months) results in reduction in cTEC lo cells followed by the increase of
cTEC hi and medullary TEC, both with low and high expression of MHCII
(mTEC lo and mTEC hi, respectively) . Also, we observe the recovery of the
epithelial compartment occurs simultaneously with the increase in the
expression of TEC differentiation and activation factors, Foxn1, Wnt4 and Dll4,
and increased activin receptors acvr1a, acvr2a and acvr2b in cTEC lo at day 4
post castration, at the same time the activin bioavailability is increased in the
thymus of the animals. The addition of activin in primary 3D cell culture system
generated increased differentiation mTEC from cTEC lo obtained from senile
thymus, while
in vitro
and
in vivo
assays showed that, on the other hand
,
inhibition of activin signaling in the young thymus generates a TEC profile
similar to that of aged animals. Through fetal thymus transplantation cultur
e
(FTOC) in renal capsule of athymic mice we demonstrate that the production of
activin in thymic microenvironment is required for the development of CD4
-
CD8
-
T cells, CD4
+
and CD8
+
. Finally, by treatment of aged castrated animals with
follistatin, physiological antagonist of activin, we demonstrate that the increase
in activin signaling post castration is essential for the recovery of different
subpopulations of TEC
and
thymocytes
CD4
-
CD8
-
and CD4
+
, and reestablish
the expression of DLL
4 in cTEC. Together, these data indicate activin as a
hormone essential for the restoration of the senile thymic atrophy either dir
ectly
inducing the restoration of TEC and indirectly by restoring DII4-Notch signaling
necessary for the growth of different populations of thymocytes from
hematopoietic progenitors
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13697 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Oliveira, Ailin Lepletier de |
| Contributors | Barcinski, Marcello André, Santos, Marinilce Fagundes dos, Bonomo, Adriana Cesar, Coelho, Valeria de Mello, Neto, Hugo C. C. Faria e, Savino, Wilson |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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