La maladie d'Alzheimer (MA) a un impact socio-économique majeur. Le diagnostic n'est certain qu'à l'autopsie. Il n'existe pas de biomarqueur assurant un diagnostic précoce in vivo. Les quatre traitements actuellement disponibles sont symptomatiques. Les autres traitements qui ont fait l'objet d'essais de recherche clinique, n'ont pas démontré de modification de l'évolution de la maladie. Les hypothèses sous-jacentes à cet échec sont soit l'inefficacité du traitement, soit un manque d'homogénéité de la population étudiée (diagnostic différentiel parfois très compliqué), soit l'absence de biomarqueurs fiables in vivo en mesure de détecter une modification. Dans ce contexte, il est essentiel d'identifier un biomarqueur in vivo qui permette d'établir le diagnostic différentiel entre la MA et les autres démences et d'évaluer l'efficacité des traitements. Ce travail vise à caractériser in vitro, ex vivo et in vivo le 3 - (3 - (3-fluoropropylthio) -1,2,5-thiadiazole-4-yl) -1,2,5,6-tétrahydro-1-méthylpyridine [FP-TZTP], chez les rongeurs pour évaluer son intérêt en tant que biomarqueur potentiel pour la maladie d'Alzheimer. Après avoir établi que l'expression du sous type M2 des récepteurs muscariniques était modifiée précocement dans la MA, nous avons mis en évidence une distribution du radiotraceur fluoré FP-TZTP spécifique de M2 chez la souris génétiquement modifiée 'knock out'. Afin de mieux caractériser ce radiotraceur, nous avons effectué des études de culture cellulaire in vitro ainsi que des études ex-vivo sur du tissu cérébral pour comprendre la spécificité du [18F]FP-TZTP (Résultats #1). Les résultats ex-vivo nous ont encouragés à réaliser les études in vivo. Nous avons choisi la tomographie par émission de positons (TEP) qui permet l'étude in vivo et non invasive de la biodistribution du [18F]FP-TZTP chez le rat, en utilisant le scanner pour animaux de petite taille (ATLAS) développé par " The National Institutes of Health , Bethesda, MD, USA" (Résultats #4). Pour cela, nous avons dans un premier temps testé l'ATLAS au moyen de deux études métaboliques chez le rat, avec un traceur couramment utilisé, le [18F]fluorodéoxyglucose ([18F]FDG) (Résultats #2; Résultats #3). Nos études suggèrent que le [18F]FP-TZTP est un traceur approprié pour la quantification en TEP des récepteurs muscariniques de type M2, utile pour le diagnostic précoce de la MA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00651053 |
| Date | 19 September 2011 |
| Creators | Ravasi, Laura |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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