Les études comparatives de la nicotine et de son métabolite obtenu par addition d'une fonction cétone en α par rapport à l'azote du noyau pyrrolidine, la cotinine, ont été réalisées par différentes approches expérimentales : interaction toxique chez la mouche et chez la souris, interaction avec les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux et périphériques, étude du passage de la cotinine dans le cerveau et de sa régulation chez le rat, usage de la [125I]cotinine pour étudier les récepteurs de la cotinine, analyse autoradiographique de ces récepteurs, effets de l'administration de nicotine et de cotinine sur la modulation des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux et purification du récepteur de la cotinine par chromatographie d'affinité. <br /> Les expériences réalisées, dans les conditions adoptées, ont montré que la métabolisation de la nicotine :<br /><br /> 1 - atténue sa toxicité de 50 fois, par pulvérisation, chez la mouche et de 250 fois, par voie intrapéritoneale, chez la souris.<br /> 2 - donne un produit d'oxydation (cotinine) relativement moins actif et un produit de déméthylation (nornicotine) relativement très actif. Le premier agit avec la nicotine par des mécanismes distincts (supra-additivité ou synergie), alors que le second agit avec la nicotine par des mécanismes communs (additivité ou antagonisme). L'hexaméthonium, un ganglioplégique, ne conférant pas de résistance à la toxicité du mélange de nicotine et de cotinine suggère une toxicité centrale.<br /> 3 - atténue son affinité pour les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine périphériques et neuronaux majeurs.<br /> 4 - atténue fortement son passage dans le cerveau du rat vigilant et soumet ce passage au contrôle du système nicotinique périphérique.<br /> 5 - atténue et modifie ses actions modulatrices sur les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux.<br /> 6 - augmente sa sélectivité pour certains récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux mineurs.<br /><br /> Ainsi, la métabolisation de la nicotine atténue fortement sa toxicité, réduit ses activités et oriente de façon bénéfique ses propriétés pharmacologiques par une augmentation de sa sélectivité pour certains récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00424554 |
| Date | 06 December 1996 |
| Creators | Riah, Victor |
| Publisher | Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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