Nous avons découvert que TRF2 est aussi sur-exprimée au niveau des cellules endothéliales de nombreux types de cancers humains alors qu’elle n’est pas détectable dans les vaisseaux des tissus sains adjacents. Des cellules endothéliales extraites de tumeurs ex-vivo manifestent une expression supérieure de TRF2, une migration et une prolifération accrues et une aptitude à former des tubules élevée, comparées aux endotheliums isolées de tissus sains. La sur-expression de cette protéine in vitro dans des cellules endothéliales primaires et ex-vivo entraine l’augmentation de la prolifération, de la migration et de la capacité de ces dernières à former des tubules. La diminution de l’expression de TRF2 conduit à l’effet inverse. Par ailleurs, la modulation de l’expression de TRF2 n’affecte pas la proportion de cellules apoptotiques. De même, les variations des niveaux d’expression de TRF2 n’induisent aucune réponse aux dommages à l’ADN et les modifications des facultés angiogéniques sont indépendantes d’ATM. Les effets angiogéniques de TRF2 semblent donc distincts des fonctions télomériques. Etant donné que le facteur de transcription WT1 (Wilms’ tumour suppressor 1) est fortement exprimé dans les vaisseaux de tumeurs humaines et régule les propriétés angiogéniques des cellules endothéliales, nous nous sommes penché sur la régulation potentielle de TRF2 par WT1. WT1 se lie en effet sur le promoteur de TRF2 pour activer sa transcription. Enfin, nous avons démontré que l’activité angiogénique de TRF2 réside en partie dans sa capacité à se fixer sur le promoteur du gène codant pour le récepteur angiogénique à activité tyrosine kinase PDGFRβ et à activer sa transcription. / We discovered that TRF2 is expressed in endothelial cells of many human cancer types but not in the vessels of healthy adjacent tissues. Endothelial cells derived from tumours ex vivo exhibited a significantly increased TRF2 expression, and a higher migration, proliferation and tube formation potential as endothelium obtained from healthy tissues. In vitro TRF2 over-expression in primary or ex vivo endothelial cells resulted in an increased proliferation, migration and tube formation, while silencing of TRF2 led to the opposite results. No changes in apoptosis could be observed. Interestingly, modulation of TRF2 in endothelium does not induce DNA damage responses and the observed changes in the angiogenic behaviour are ATM –independent. The angiogenic effects of TRF2 seem therefore to be uncoupled from its telomeric function. Since the transcription factor WT1 (Wilms’ tumour suppressor 1) is highly expressed in human tumour vessels and mediates angiogenic properties of endothelial cells, we investigated whether TRF2 expression could be regulated by WT1. Indeed, WT1 binds the TRF2 promoter and activates its transcription. Finally, we demonstrated that TRF2 promotes angiogenesis by binding to the promoter of the gene encoding for the angiogenic tyrosine kinase receptor PDGFRβ and activating its transcription.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015NICE4063 |
| Date | 30 September 2015 |
| Creators | El Maï, Mounir |
| Contributors | Nice, Wagner, Nicole, Gilson, Éric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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