As investigações sobre as bases genéticas de doenças complexas em Genômica utilizam diversos tipos de informação. Diversos sintomas são avaliados de maneira a diagnosticar a doença, os indivíduos apresentam padrões de agrupamento baseados, por exemplo no seu parentesco ou ambiente comum e uma quantidade imensa de características dos indivíduos são medidas por meio de marcadores genéticos. No presente trabalho, um modelo multiníveis da teoria de resposta ao item (TRI) é proposto de forma a integrar todas essas fontes de informação e caracterizar doenças complexas através de uma variável latente. Além disso, a quantidade de marcadores moleculares induz um problema de seleção de variáveis, para o qual uma seleção baseada nos métodos da busca estocástica e do LASSO bayesiano são propostos. Os parâmetros do modelo e a seleção de variáveis são realizados sob um paradigma bayesiano, no qual um algoritmo Monte Carlo via Cadeias de Markov é construído e implementado para a obtenção de amostras da distribuição a posteriori dos parâmetros. O mesmo é validado através de estudos de simulação, nos quais a capacidade de recuperação dos parâmetros, de escolha de variáveis e características das estimativas pontuais dos parâmetros são avaliadas em cenários similares aos dados reais. O processo de estimação apresenta uma recuperação satisfatória nos parâmetros estruturais do modelo e capacidade de selecionar covariáveis em espaços de dimensão elevada apesar de um viés considerável nas estimativas das variáveis latentes associadas ao traço latente e ao efeito aleatório. Os métodos desenvolvidos são então aplicados aos dados colhidos no estudo de associação familiar \'Corações de Baependi\', nos quais o modelo multiníveis se mostra capaz de caracterizar a síndrome metabólica, uma série de sintomas associados com o risco cardiovascular. O modelo multiníveis e a seleção de variáveis se mostram capazes de recuperar características conhecidas da doença e selecionar um marcador associado. / Recent investigations about the genetic architecture of complex diseases use diferent sources of information. Diferent symptoms are measured to obtain a diagnosis, individuals may not be independent due to kinship or common environment and their genetic makeup may be measured through a large quantity of genetic markers. In the present work, a multilevel item response theory (IRT) model is proposed that unifies all these diferent sources of information through a latent variable. Furthermore, the large ammount of molecular markers induce a variable selection problem, for which procedures based on stochastic search variable selection and the Bayesian LASSO are considered. Parameter estimation and variable selection is conducted under a Bayesian framework in which a Markov chain Monte Carlo algorithm is derived and implemented to obtain posterior distribution samples. The estimation procedure is validated through a series of simulation studies in which parameter recovery, variable selection and estimation error are evaluated in scenarios similar to the real dataset. The estimation procedure showed adequate recovery of the structural parameters and the capability to correctly nd a large number of the covariates even in high dimensional settings albeit it also produced biased estimates for the incidental latent variables. The proposed methods were then applied to the real dataset collected on the \'Corações de Baependi\' familiar association study and was able to apropriately model the metabolic syndrome, a series of symptoms associated with elevated heart failure and diabetes risk. The multilevel model produced a latent trait that could be identified with the syndrome and an associated molecular marker was found.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-14112014-110028 |
| Date | 12 September 2014 |
| Creators | Tiago de Miranda Fragoso |
| Contributors | Julia Maria Pavan Soler, Caio Lucidius Naberezny Azevedo, Heleno Bolfarine, Mariana Cúri, Guilherme Jordão de Magalhães Rosa |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Estatística, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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