Orientador : Alba Regina Monteiro Souza Brito / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T17:01:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2001 / Resumo: A úlcera é uma lesão produzida pelo desequilíbrio da secreção ácida e fatores protetores da mucosa gástrica. Esse desequilíbrio é originado por diversos fatores tais como: estilo de vida, tabagismo, presença da Helicobacter pylori e antiinflamatóriosnão-esteroidais. Por ser uma patologia de grande incidência, com tempo de tratamento prolongado e de
constante recidiva, muitas vezes promovendo agravações que levam o paciente à cirurgia, novas drogas vem sendo isoladas e sintetizadas, a fim de atenuar e/ou abolir essa afecção. Várias são as fontes naturais fornecedoras de constituintes químicos com função antiulcerogênica, sendo que as plantas, devido a sua diversidade e utilização popular, destacam-se nesse as pecto. o nosso objeto de estudo é a espécie Croton cajucara, conhecida popularmente como sacaca, típica da região Amazônica, com centro de dispersão em Belém-PA. Estudos prévios demonstraram que a trans-desidrocrotonina (DHC), substância isolada das cascas da Croton cajucara, apresenta atividade antiulcerogênica eficaz, acompanhada de alta toxicidade (Souza Brito et al., 1998; Hiruma-Lima et al.' 1999; Jaime and Haun, 1999).A partir desses resultados isolamos a
crotonina semi-sintética (4SRC) a partir da DHC, a fim de verificarmos se essa substância apresentava atividade antiulcerogênica similar, com uma diminuição da toxicidade. Não utilizamos a crotonina natural devido ao seu baixo rendimento. Ao avaliar os efeitos da 4SRC (50, 100 e 200 mg/kg) nos modelos de úlcera induzida por etanol, etanol/HCI e estresse, em camundongos Swiss e ratos Wistar machos, foi verificado uma atividade antiulcerogênica significativa, sugerindo uma possível ação antisecretora promovida pela substância. Por essa razão, foi avaliada a ação da 4SRC sobre os receptores colinérgicos e histaminérgicos. Ao observar o efeito da 4SRC sobre os receptores histaminérgicos em átrio direito de cobaio foi observado um deslocamento da curva à direita da curva-padrão (histamina), acompanhada de uma diminuição significativa da resposta máxima, o que sugere um comportamento de droga antagonista não-competitivo. Ao ser analisado a ação da 4SRC sobre os receptores muscarínicos, em fundo de estômago de rato, foi observado um deslocamento da curva à direita da curva-padrão (carbacol) sem diminuição da resposta máxima, sugerindo um comportamento de droga antagonista
competitiva. A atividade da 4SRC (50, 100 ou 200 mg/kg) foi também avaliada no modelo de úlcera induzida por indometacina, no qual foi verificado significativa diminuição do índice de lesão ulcerativa nas doses de 100 e 200 mglkg, sugerindo que a 4SRC atue como estimulador da síntese de prostaglandina. Para verificarmos essa hipótese, avaliamos a ação da 4SRC (100 mglkg) sobre a síntese de prostaglandina e sobre a produção de muco livre, entretanto não foi observadas diferença significativaquando comparada ao grupo controle. A citotoxicidade da 4SRC foi avaliada em cultura de células V79 de pulmão de hamster chinês e cultura primária de hepatócitos de ratos Wistar, através dos testes de conteúdo de DNA (NAC), incorporação de vermelho neutro (NRU) e redução do sal tetrazoliumMTT. Ao avaliar a viabilidadede células V79 incubadas com diferentes concentrações de 4SRC foi observado que para os testes de NRU e MTT a substância apresentou uma ICso=500 JlM , e no de teste NAC uma ICso=200 JlM. Ao analisar a viabilidade dos hepatócitos de ratos Wistar após o tratamento com a 4SRC, observamos que a ICso=10-500JlM para os testes de NAC e MTT, e para o
NRU uma ICso=120 JlM. Posteriormente as células V79 foram incubadas com o metabólito produzido pelos hepatócitos tratados com diferentes concentrações de 4SRC. Após 4h de incubação observamos uma ICso=500JlM para os testes de MTT e NRU, e umanICso=370JlM para o teste de NAC. Com a obtenção desses resultados é possível sugerir que a 4SRC atua através de um antagonismo em receptor histaminérgico e colinérgico, apresentando características de
citotoxicidade menores que a DHC / Abstract: The ulcer is a lesion produced by unbalance of acid secretion and protector factors of gastric mucous. This unbalance is original by various causes as: tobacco, He/icobacter pylori, stress. Just be a pathology of large incidence, with prolonged time of treatment; many times aggravations promoting, witch lead the patient to surgery. New drugs being isolated and synthesized, in order to attenuate and/or to abolish this affection. The natures fountain are furnishers of chemist constituent, in special the plants, due its innumerable diversity and popular utilization. The object of this study is the Croton cajucara, known popularly as sacaca, typical of Amazon region, with dispersion center in Belém - PA. Previousstudies demonstrated that the trans-dehydrocrotonin (DHC), isolated substance of Croton cajucara bark, present efficacious antiulcerogenic activity, accompany of high toxicity (Souza Brito et aI., 1998; Hiruma-Lima et al., 1999; Jaime and Haun, 1999). From these results we isolated the semi-synthetic crotonin (4SRC) obtained of DHC, it to verify if this substance present similar antiulcerogenic activity, with a decrease toxicity. We didn't utilize the natural crotonin, due to its low revenue. To evaluate the 4SRC effects (50, 100 and 200 mg/kg) on ethanol, ethanol/HCl and stress-induced ulcer models, in Swiss and rats Wistar male. We verified a significative antiulcerogenic activity, suggesting a possible antisecretory action promoved by substance. For this reason, the 4SRC action was evaluated on cholinergic and histaminergic receptors. To observe the 4SRC effect on histaminergic receptors, we utilized isolated guinea pig right atria and observed a shift to the right in the concentration response curves to histamine, accompany of significative decrease of maximum response, that suggest that this compound may act as an H2antagonist receptor.
The 4SRC activity (50, 100 or 200 mg/kg) was appraised in the ulcer model induced by indomethacin, which we verficated decrease significative of u1cerative ,lesion index in the 100 and 200 mglkg, suggesting that 4SRC action as stimulator of
synthesis andlor discharge of prostaglandin. For this reason, we verified the 4SRC action (100 mglkg) on prostaglandin synthesis on free mucus production, however we didn't observe significative difference, when it was compared to control group.
The cytotoxic effect of semi-synthetic crotonin, expressed as cell viability, was assessed in a lung fibroblast cellline (V79) derived from Chinese hamsters that is commonly used for cytotoxicity studies (Souza Brito et al., 1998; Rodriguez and
haun, 1999); and rat hepatocytes were isolated from male Wistar rats. After treatment, cell viability was determined by tetrazolium reduction (MTT), total acid content (NAC) and neutral red uptake (NRU) assays. To evaluate the V79 cell viability incubated with different 4SRC concentration was observed that to the NRU and MTT tests the substance presented
a ICso=500j..tM,and in the NAC a ICso=200J-lM.To analyze the hepatocyte viability of Wistar rats after treatment with the 4SRC, we observed a ICso=10-500J-lMto the NAC and MTT tests and, to NRU, a ICso=120J-lM.Next stage, the V79 cells were
incubated with the metabolites produced by hepatocytes treated with different 4SRC concentration. After 4 h incubation, we observed a ICso=500 J-lMto the MTT and NRU tests, and a ICso=370j..tMto NAC test. This results suggest that 4SRC act through of a histaminergic and cholinergic antagonism, presenting characteristics of citotocixity low than DHC / Mestrado / Mestre em Farmacologia
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/313742 |
| Date | 05 February 2001 |
| Creators | Almeida, Ana Beatriz Albino de |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Brito, Alba Regina Monteiro Souza, 1954-, Vilegas, Wagner, Areas, Miguel Arcanjo |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 100 p. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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