Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La dexfenfluramine, isomère -d- de la fenfluramine, est un médicament prescrit principalement aux patients obèses et diabétiques non-insulinodépendants. Initialement utilisée pour son action anti-obésité, cet agent anorexigène agit par un mécanisme sérotoninergique au niveau du cerveau (Borsini et al., 1982). La prescription de la dexfenfluramine à des diabétiques non-insulinodépendants a montré une réduction de la résistance à l'insuline et une amélioration de la tolérance au glucose chez ces patients (Turtle et Burgess, 1973; Riveline, 1979; Pasquine et Thenen, 1981; Hamet et al., 1986; Pestell et al., 1989; Stewart et al., 1993). Le mode d'action de ce médicament pourrait donc être lié à un mécanisme hépatique. Le foie, étant l'organe qui règle l'homéostasie du glucose, nous avons voulu savoir comment la dexfenfluramine améliore la tolérance au glucose. Par conséquent, nous avons étudié l'effet antihyperglycémique de la dexfenfluramine en interaction avec le glucagon dans des hépatocytes isolés de rat.
La préincubation des hépatocytes avec la dexfenfluramine entraîne une inhibition dose-dépendante de la production d'AMP cyclique (AMPc) induite par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Cette inhibition s'avère complète avec 1 mM de dexfenfluramine. Nous disposons ainsi d'un outil très intéressant pour étudier les conséquences d'une absence de formation d'AMPc induite par le glucagon sur la cascade glycogénolytique : la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) est activée, suggérant ainsi que son activation requiert une très faible quantité d'AMPc.
Les enzymes phosphorylase kinase et phosphorylase sont également activées; leur activation corréle avec l'activation maintenue de la PKA et peut aussi s'expliquer par la composante calcique du système de transduction induit par le glucagon. La production de glucose stimulée par le glucagon est inhibée par la dexfenfluramine et ne corréle pas avec l'activation de la phosphorylase, enzyme catalysant l'étape limitante de la glycogénolyse. De plus, on observe que la dexfenfluramine à 1 mM lève l'inhibition de la production de lactate et de pyruvate par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Pourtant, la dexfenfluramine ne prévient pas l'inactivation de la pyruvate kinase par le glucagon; la drogue semble agir via une stimulation allostérique de la pyruvate kinase. En effet, la pyruvate kinase peut être stimulée par le fructose-1,6-bisphosphate (Feliu et al., 1976; Claus et al., 1979). La dexfenfluramine augmente la concentration de fructose-2,6-bisphosphate (F-2,6-BP) dans les hépatocytes. Or, ce métabolite stimule fortement la synthèse de F-1,6-BP, ce qui expliquerait l'existence de flux de carbones à travers la pyruvate kinase. L'inhibition de la glycolyse par le glucagon est levée par la dexfenfluramine. Geelen et al. (1983 a et b) ont montré que la néoglucogénèse était inhibée par la dexfenfluramine. Nos résultats montrent que la baisse de la production de glucose pourrait s'expliquer davantage par une stimulation de la glycolyse que par une diminution significative de la glycogénolyse. La dexfenfluramine exerce des effets antiglucagon sur le métabolisme du glucose hépatique et, de par son effet antihyperglycémique, contribue à l'amélioration de la tolérance au glucose observée in vivo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33227 |
| Date | 02 1900 |
| Creators | Sophie, Tchu-ut-Gnon |
| Contributors | Van De Werve, Gerald |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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