Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / The herbal medicine Gotas Arthur de Carvalho (GAC) produced from Matricaria recutita (chamomile), Gentiana lutea (gentian) and Foeniculum vulgare (fennel) tinctures, has indication use as antispasmodic and stomachic, and despite being on the market more than 70 years, does not have scientific studies proving its quality, stability, safety and therapeutic efficacy in gastrointestinal disorders. This study aims to validate the use of GAC in functional gastrointestinal disorders, determining the safety and efficacy of product, to meet the requirements of ANVISA and thus, contribute to the product registration renovation. Firts, were carried out the preclinical toxicity test (acute and repeated-doses toxicity) in rodents, cytotoxicity on human neutrophils and HepG2 cells and evaluation of the pharmacological activity of the herbal medicine to treat gastrointestinal disorders. Initially, the herbal medicine was standardized on the content of active markers (7-glucosÃdio apigenin, gentiopicrosÃdio and anethole) determined by the use of validated analytical method - RE 899 (BRAZIL, 2003) with the aid of Liquid Chromatography System with High Efficiency array detector diiodo (HPLC-DAD). In vitro toxicological evaluations (culture neutrophils and HepG2 cells) was investigated the determination of lactate dehydrogenase activity and / or the MTT test, and GAC (10-200 ug / ml) was shown to be not cytotoxic. Continuing toxicity studies in rodents, the estimated LD50 of the product was above 2 g / kg when administered orally. Moreover, in repeated-doses toxicity study (250-1000 mg / kg, p.o.) in rats confirmed the low toxicity of the product through biochemical, haematological and histopathological evaluations. In pharmacological evaluation, the herbal GAC (100 - 400 mg / kg, p.o.) showed activity on dyspepsia, demosntrated by reduction of intestinal transit induced by bethanechol, besides the laxative effect. Moreover, the antinociceptive effect of GAC founded in visceral pain model induced by mustard oil in mice where both opioid and adrenergic systems, in addition to potassium channels appear to have an important role in action, which is not related to a possible central effect, because sedation or decreased motor activity was not observed. Finally, the herbal medicine Arthur de Carvalho showed a safety standard which confirms its use as medicine, in addition to its potential in the treatment of gastrointestinal disorders, proving its antinociceptive activities / visceral pain and role in dyspepsia. However, further studies are still needed, especially related to determine the pharmacological mechanism of action as well as clinical studies, seeking registration as herbal medicine in Brazil. Also, is important valorize the importance of this study of university-industry partnership / Pharmaceutical Industry, which made work something concretely applied to social and economic needs of the region. / O fitoterÃpico Gotas Arthur de Carvalho produzido a partir das tinturas de Matricaria recutita (camomila), Gentiana lutea (genciana) e Foeniculum vulgare (funcho), possui como indicaÃÃo o uso como anti-espasmÃdico e estomÃquico e, apesar de estar no mercado a mais de 70 anos, nÃo possui ainda estudos cientÃficos que comprovem a sua qualidade, estabilidade, seguranÃa e eficÃcia terapÃutica nas desordens gastrointestinais. O presente trabalho tem como principal objetivo validar o uso do fitoterÃpico nas desordens gastrintestinais, determinando a seguranÃa e eficÃcia do produto padronizado, para atender as exigÃncias da ANVISA e assim, contribuir para a renovaÃÃo de registro do produto. Foram entÃo realizados os testes de toxicidade prÃ-clÃnica (toxicidade aguda e de doses repetidas) em roedores, citotoxicidade em neutrÃfilos humano e cÃlulas HepG2 e avaliaÃÃo da atividade farmacolÃgica do fitoterÃpico para desordens gastrintestinais. Inicialmente, fitoterÃpico foi padronizado quanto ao teor de marcadores ativos (apigenina 7-glucosÃdio, gentiopicrosÃdio e anetol) determinados pelo emprego de mÃtodo analÃtico validado - RE 899 (BRASIL, 2003) com auxÃlio de sistema de Cromatografia LÃquida de Alta EficiÃncia com detector de arranjo diiodo (CLAE-DAD). Nas avaliaÃÃes toxicolÃgicas in vitro (cultura de neutrÃfilos e cÃlulas HepG2) investigada pela determinaÃÃo da atividade da lactato desidrogenase e/ou teste do MTT, o fitoterÃpico GAC (10-200 Âg/mL) nÃo mostrou-se citotÃxico. Prosseguindo os estudos de toxicidade em roedores, a estimativa da DL50 do produto foi acima de 2g/kg, quando administrado por via oral. Ademais, estudo de toxicidade de dose repetida (250-1000 mg/Kg, v.o.) em ratos ratificou a baixa toxicidade do produto atravÃs de avaliaÃÃes bioquÃmica, hematolÃgica e histopatolÃgica. Na avaliaÃÃo farmacolÃgica, o fitoterÃpico GAC (100 â 400 mg/Kg, v.o.) mostrou potencial antidispÃptico, reduziu o trÃnsito intestinal induzido por betanecol, alÃm do efeito laxativo. Ainda, o fitoterÃpico apresentou efeito antinociceptivo no modelo de dor visceral induzido pelo Ãleo de mostarda em camundongos, tanto nos sistemas opiÃide e adrenÃrgico, alÃm dos canais de potÃssio, que parecem possuir um papel importante nessa aÃÃo, que nÃo està relacionada a um possÃvel efeito central, como sedaÃÃo ou diminuiÃÃo da atividade motora. Por fim, o fitoterÃpico Gotas Arthur de Carvalho mostrou um padrÃo de seguranÃa que ratifica o seu emprego como medicamento, alÃm do seu potencial no tratamento de desordens gastrointestinal, destacando suas atividades anti-dispÃptica e antinociceptiva/dor visceral. Contudo, estudos adicionais sÃo ainda necessÃrios relacionados especialmente à determinaÃÃo mais aprofundada do mecanismo de aÃÃo farmacolÃgico, bem como a realizaÃÃo de estudos clÃnicos, vislumbrando seu registro como fitoterÃpico no paÃs. Ainda, destaca-se a importÃncia do presente estudo que envolveu parceria universidade-empresa/IndÃstria FarmacÃutica, o que tornou o trabalho algo concretamente aplicada Ãs necessidades sociais e econÃmicas da regiÃo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:12115 |
| Date | 22 May 2015 |
| Creators | Suzana Barbosa Bezerra |
| Contributors | Luzia Kalyne Almeida Moreira Leal, RomÃlia Pinheiro GonÃalves Lemes, Adrelina Noronha Coelho de Souza, Maria Bernadete de Sousa Maia, SilvÃnia Maria Mendes Vasconcelos |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em CiÃncias FarmacÃuticas, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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