CONTEXTE: Au cours de l'infarctus du myocarde, l'homéostasie du calcium entre leréticulum sarcoplasmique (SR), les mitochondries et le cytosol est altérée chez lescardiomyocytes (CM) et conduit à la mort cellulaire. Les canaux de fuite de calcium sontconsidérés comme des régulateurs clés de l'homéostasie calcique réticulaire. Le translocon(TLC), un composant majeur de la machine de la traduction protéique, est un important canalde fuite calcique réticulaire.METHODES: Par des moyens optiques, nous avons d'abord évalué l'organisation spatiale etla fonction du TLC dans le SR de souris adultes CM. Dans un second temps, nous avonsinterrogé si et comment la modulation pharmacologique TLC pourrait réduire les lésionsd'ischémie/reperfusion (I/R) cardiaque dans un modèle d'infarctus du myocarde de souris.RÉSULTATS: Nos données montrent que le TLC est spécifiquement localisée dans le SRlongitudinale des CM chez la souris adulte. Nous démontrons que la puromycine (activateurpharmacologique du TLC) induit une réduction partielle des réserves de calcium dans le SRlongitudinale, alors que nous n'observons aucune altération des réserves de calcium dépendantdu récepteur ryanodine dans le SR jonctionnelle. Le préconditionnement de la souris par lapuromycine, soumis à un infarctus du myocarde, diminue significativement la zone d'infarctusde près de 30,9±6,3%. Ceci est corrélé à une diminution de l'activation des protéines proapoptotiquesmitochondriales et à une augmentation d'un mécanisme de pro-survie:l'autophagie. Nous avons également démontré que le préconditionnement de la puromycinediminue la vitesse d'augmentation du calcium dans le cytosol du CM adulte pendant la duréede l'ischémie en corrélation avec la diminution de l'activation des calpains calciques.CONCLUSIONS: Dans cette étude, nous avons caractérisé le TLC comme un canal de fuitespécifiquement situé dans le compartiment longitudinale du SR dans les CM de souris adultes.Nous avons constaté que l'activation pharmacologique de la TLC avant l'infarctus dumyocarde exerce un effet de préconditionnement sur le myocarde sans altérer les réserves de calcium dépendant de la ryanodine. Dans l'ensemble, ces résultats mettent l'accent sur les connaissances actuelles sur la dualité entre le SR jonctionnelle et le SR longitudinale et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques / BACKGROUND: During myocardial infarction, alteration of calcium homeostasis between sarcoplasmic reticulum (SR), mitochondria and cytosol occurs in cardiomyocytes (CM) and leads to cell death. Calcium leak channels are thought to be key regulators of the reticular calcium homeostasis. Translocon (TLC), a major component of the translation machinery, is a major reticular calcium leak channel.METHODS: By the mean of photonics, we first assessed the spatial organization and the function of TLC in the SR of adult mouse CM. In a second time, we questioned if and how the pharmacological TLC modulation could reduce ischemia/reperfusion (I/R)-mediated heart injury in a model of mouse myocardial infarction.RESULTS: Our data show that TLC is specifically located in the longitudinal SR in adult mouse CM. We demonstrate that puromycin induces a partial reduction of calcium stores in the longitudinal SR, while we observe no alteration in the ryanodine receptor-dependent calcium stores in the junctional SR. Puromycin preconditioning of mouse subjected to myocardial infarction significantly decreases the infarct area by near 30.9±6.3%. This is correlated with a decrease in the activation of mitochondrial pro-apoptotic proteins and an increase of a pro-survival mechanism: autophagy. We further demonstrated that puromycin preconditioning decreases the rate of calcium increase in the cytosol of adult CM during the ischemia duration in correlation with the decreased activation of calcium-dependent calpains.CONCLUSIONS: In this study, we characterized TLC as a leak channel specifically located in the longitudinal SR compartment of adult mouse CM. We found that the pharmacological activation of TLC before myocardial infarction exerts a preconditioning effect on myocardium without altering the ryanodine-dependent calcium stores. Altogether, these findings emphasize the present knowledge on the duality between junctional and longitudinal SR in CM and open up new therapeutic perspectives
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LYSE1125 |
| Date | 07 July 2017 |
| Creators | Al-Mawla, Ribal |
| Contributors | Lyon, Van Coppenolle, Fabien, Ducreux, Sylvie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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