ABREU, Paula Araújo de Abreu. Mecanismos envolvidos na citotoxicidade de uma ditiolpirrolona obtida de Streptomyces sp. isolado da Ascídia Eudistoma vannamei. 2013. 99 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-05-14T13:12:03Z
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Previous issue date: 2013 / Ascidians and marine microorganisms are prolific producers of cytotoxic and antitumor compounds. As part of a study to examine Brazilian species, we examined microbiota associated with ascidian, Eudistoma vannamei as potential sources for active natural product leads Earlier revisions with this specie showed a potent anticanceractivity of its extract; and two unpublished staurosporines were isolated. Curiously, these classes of compounds are generally produced by bacteria. So, in order to evaluate the biomedical potential of these compounds the microbiota associated to the ascidian Eudistoma vannamei was investigated. From this effort we isolated a number of bacterial strains and after screening for cytotoxicity using a panel of tumor cell lines, we identified a Streptomyces sp.,that presented significant bioactivity. Using bioactivity fractionation, we identified the active compound as, dithiolopyrrolone N-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2- dithiolo[4,3-b]pyrrol-6-yl)-N-methyl-formamide also know as VD846. The compound presented IC50 values ranging from 1.1 to 6.4 μM across a panel of cell lines. Further biological studies, indicated that this compound induced cell cycle arrest during mitosis, an observation that was confirmed by evaluating the effects on a series of cell lines using mitotic index analyses, flow cytometry, and confocal microscope. Western blot analyses indicated that cells treated with VD846 resulted in reduced expression of Plk1 and RhoA, proteins that are necessary for cleavage furrow assembly and exit from cytokinesis. / O câncer é caracterizado por ser um conjunto de doenças que envolve crescimento descontrolado, surgimento e espalhamento de células anormais, e é considerada uma das principais causa de morte por doença no mundo. Ascídias e microorganismos marinhos são profícuos produtores de substâncias com atividade citotóxica e antitumoral. Estudos preliminares com a ascídia Eudistoma vannamei, endêmica do nordeste brasileiro, identificaram uma potente atividade anticâncer de seu extrato e, a partir dele, isolaram-se esteuroporinas inéditas. Curiosamente, tais moléculas são comumente produzidas por bactérias. No presente trabalho, os extratos dos microorganismos isolados da ascídia foram testados quanto a sua citotoxicidade e o mais potente deles foi selecionado e indentificado como actinomiceto pertencente ao gênero Streptomyces sp. A partir da purificação desse extrato, foi isolada uma ditiolpirrolona citotóxica que apresentou valores de concentração inibitória média variando de 1,05 a 6,39 μM, em diferentes linhagens tumorais. Estudos realizados em células de carcinoma prostático humano metastático indicaram que a ditiolpirrolona causou despolarização mitocondrial e induziu o aparecimento de figuras mitóticas, após 24 e 48 horas de tratamento. Além disso, detectou-se alteração no ciclo celular, como atraso nas fases final do ciclo, S e G2/M. A ditiolpirrolona alterou a expressão de algumas proteinas relacionadas ao ciclo celular e principalmente à citocinese, como Prc1, Plk-1 e RhoA, tais proteínas estão diretamente envolvidas com a formação do anel contrátil, imprescindível para a conclusão da divisão celular.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/4816 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Abreu, Paula Araújo de |
| Contributors | Jimenez, Paula Christine, Costa-Lotufo , Letícia Veras |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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