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Previous issue date: 2011 / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Faculdade de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Peptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas
proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em
adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina.
Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram
investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni
pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e
avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1,
SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da
metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os
inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos
enzimas/pepstatina.
Ligações
de
hidrogênio,
pontes
salinas
e
interações
hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A
enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as
fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em
contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na
formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não
são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram
que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à
tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni
podem ser futuramente desenvolvidos. / Peptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy.
Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition
to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates
that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the
structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic
inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional
structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling,
followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes.
Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin.
Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to
characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a
large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near
the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This
interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such
conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes
with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme
may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic
proteases of S. mansoni can be further developed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/5679 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Sodero, Ana Carolina Rennó |
| Contributors | Caffarena, Ernesto Raúl, Souza, Osmar Norberto de, Villar, Jose Daniel Figueroa, Brito, Monique Araújo de, Magalhães, Camila Silva de, Silva Junior, Floriano Paes, Simone, Salvatore Giovanni de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Ana Carolina Rennó Sodero, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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