Die Verwendung von Cyclodextrinen (CDen) als Hilfsstoffe zur topischen Anwendung in der Ophthalmologie hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Hierbei steht die Verbesserung der Wasserlöslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe, die Modifizierung der Bioverfügbarkeit sowie die Verminderung okularer Reizungen im Vordergrund. Diese Arbeit untersuchte die corneale In-vitro-Permeation von Betarezeptorenblockern (partiell mit Pilocarpin kombiniert) im Zusammenhang mit alpha-CD und den hydroxypropylierten (HP) alpha-, beta- bzw. gamma-CD-Derivaten. Der Zusatz von CDen führte teilweise zu einer signifikanten Veränderung der Permeationsparameter, verglichen mit denjenigen der CDfreien Lösungen. Weiterhin wurden das schwerlösliche Prodrug Mycophenolatmofetil (MMF) und die aktive Wirksubstanz Mycophenolsäure (MPA) mit HP-beta-CD in Lösung gebracht und anschließend die Wirkstoffverteilung im Kaninchenauge in vivo bestimmt. Im Vergleich zu einer MMF-Suspension waren die MPA-Spiegel in Cornea und Kammerwasser nach 60 min für die HP-beta-CD-haltige MMF-Lösung deutlich erhöht. Ferner wurden für die neuen, extrem schwer wasserlöslichen Selektiven Glucocorticoid-rezeptoragonisten (SEGRA) - ZK 216771 und ZK 247756 - innovative Augentropfen-formulierungen entwickelt. So wurde ZK 216771 mit Ethanol und HP-gamma-CD in Lösung gebracht und für ZK 247756 eine HP-gamma-CDhaltige Mikroemulsion entwickelt. In beiden Fällen war ein spezielles Herstellungsverfahren erforderlich. ZK 247756 konnte auf diese Weise nach Keratoplastik bei Ratten erfolgreich angewendet werden (signifikante Verlängerung der Transplantatüberlebenszeit im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe bzw. Vehikelgruppe). / In the past years, cyclodextrins (CDs) became more and more an important excipient for drug formulations. The main use of CDs in ophthalmic drug delivery is to increase the water solubility of lipophilic drugs, to modify drug bioavailability and to reduce ocular irritation. In the present study, the corneal permeability of different betablockers (in part combined with pilocarpine) in the presence of alpha-CD and hydroxypropylated (HP) alpha-, beta- and gamma-CD was examined. Addition of CDs often led to significant changes in permeation parameters, compared to CD-free solutions. The prodrug mycophenolate mofetil and its active drug mycophenolic acid (MPA) were solubilized by HP-beta-CD. The intraocular availability of these solutions was studied in the rabbit eye in vivo in comparison to a MMF-suspension. Applying MMF/HP-beta-CD-solution, the MPA level in cornea and aqueous humour (after 60 min) turned out to be significant higher than those of the MMF-suspension. In addition, for the extremely low soluble selective glucocorticoidreceptor agonists (SEGRA) - ZK 216771 and ZK 247756 - innovative drug formulations were developed. ZK 216771 was solubilized with ethanol and HP-gamma-CD in buffer. A microemulsion, containing also HP-gamma-CD, served as vehicle for ZK 247756. For both formulations, a special manufacturing process was required. In this way, ZK 247756 could be applied in rabbits after corneal transplantation. Topical application of this formulation was highly effective in prolonging the mean survival time of corneal grafts as compared to untreated controls or animals that received the vehicle only.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/15799 |
| Date | 27 October 2004 |
| Creators | Knapp-Ulrich, Sigrid Ursula |
| Contributors | Keipert, Sigrid, Pleyer, Uwe |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream, application/octet-stream |
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