L'induction d'une immunité efficace contre les tumeurs nécessite de recruter des lymphocytes T CD4+ auxiliaires et spécifiques. De ce fait, les peptides de tumeurs présentés par les molécules HLA II sont de potentiels candidats pour l'immunothérapie anticancéreuse. Le but de ce travail a été l'identification de nouveaux épitopes T CD4+ dérivés de trois antigènes différents : Trag-3 (Taxol Resistant Associated Gene) (un travail effectué en collaboration), un antigène spécifique des tumeurs ; la Survivine, un antigène surexprimé ; et l'ensemble de la famille MAGE-A, une famille d'antigènes spécifiques des tumeurs. Toutefois, l'utilisation d'épitopes peptidiques dans la vaccination nécessite de tenir compte du polymorphisme des molécules HLA afin de couvrir le maximum d'individus. Dans cette optique, nous avons appliqué deux stratégies différentes d'identification de peptides, à savoir : 1) identifier des peptides présentés par plusieurs molécules de HLA II (ces peptides sont appelés épitopes promiscuous). Cette stratégie a été appliquée à l'antigène Trag-3 et à la Survivine ; 2) identifier des peptides présentés par les molécules les plus représentées dans la population : les molécules HLA-DP4. Cette stratégie a été appliquée à la famille d'antigènes MAGE-A. Pour chercher les épitopes promiscuous, des peptides chevauchants couvrant l'intégralité de la séquence de Trag-3 et de la Survivine ont tous été synthétisés et testés pour leur capacité de liaison vis-à-vis de 12 molécules HLA-II (DR et DP). L'immunogénicité de peptides pouvant se lier avec plusieurs molécules de HLA II a été évaluée par la génération de lymphocytes T CD4+. Finalement, un peptide de Trag-3 (P34-48) et 4 peptides de la Survivine ont été mis en évidence. De plus, des réponses spontanée vis-à-vis du peptide Trag-3 34-48 ont été détectées dans les patients atteints de cancers. Pour chercher les épitopes restreints au HLA-DP4, nous avons d'abord établi un programme de prédiction de ligands potentiels de HLA-DP4. 9 gènes de la famille de MAGE-A ont été analysés et 12 peptides prédits ont été finalement synthétisés et testés dans les tests de liaison de HLA-DP4. 7 peptides ayant une meilleure activité avec les molécules de HLA-DP4 ont été sélectionnés pour évaluer leur immunigénicité in vitro. Finalement, 2 peptides de MAGE-A1 et un peptide de MAGE-A12 ont été mis en évidence qu'ils contiennent des épitopes naturellement présentés et apprêtés dans la présentation de l'antigène natif. En conclusion, tous les peptides identifiés dans ce travail présentent tous un intérêt pour la conception des vaccins peptidiques. Nous avons aussi proposé une méthode de prédiction de liaison de HLA-DP4 qui facilite significativement la sélection des peptides..
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00362824 |
| Date | 08 February 2007 |
| Creators | Wang, Xiao-Fi |
| Publisher | Institut national agronomique paris-grignon - INA P-G |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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