Vnn1 est une pantéthéinase participant à la gestion du stress tissulaire. L’activité pantéthéinase lyse la pantétheine, intermédiaire métabolique dans la synthèse du coenzyme A en cystéamine et pantothénate. Vnn1 est inductible sur des fibroblastes activés et participe à la réparation vasculaire en réponse à l'hypoxie. L’objectif de cette thèse est de déterminer le rôle de Vnn1 dans deux pathologies liées à des dysfonctions myofibroblastiques : la sclérodermie et le fibrosarcome. Dans le cadre d’une collaboration, nous avons montré que Vnn1 est induite sur des fibroblastes sclérodermiques chez la souris et chez l’homme. Des souris Vnn1-/- développent une forme atténuée de la pathologie, avec une réduction de la fibrose et de l’inflammation. Vnn1 pourrait être un marqueur pronostique des formes graves en pathologie humaine. En parallèle, nous avons montré que Vnn1 est exprimée au cours du développement de fibrosarcomes dans un modèle de souris Ink4a/Arf-/-, et se comporte comme un gène suppresseur de tumeur dans ce modèle. Nous avons produit des lignées fibroblastiques Ink4a/Arf-/- qui ont été transformées avec RasV12 en présence de Vnn1 active ou pas. Après greffe, ces lignées produisent des fibrosarcomes. En présence de Vnn1 active, la croissance tumorale est réduite et leur état de différenciation maintenu. De plus, la présence de Vnn1 semble réduire la transition métabolique induite par effet Warburg, amplifiant la glycolyse aérobie et limitant l’activité mitochondriale. Ces résultats montrent que Vnn1 corrèle avec un état activé du myofibroblaste, ce qui est délétère dans le cas de la sclérodermie mais limite la progression tumorale dans le cas des fibrosarcomes. / Vanin-1 (Vnn1) is a pantetheinase which participates in the control of tissue stress. Pantetheinases hydrolyse pantetheines, metabolic intermediates in the synthesis of coenzyme A into cysteamine and pantothenate. Vnn1 is inducible in activated fibroblasts and participates in vascular repair during responses to hypoxic stress. The aim of this thesis was to determine the role of Vnn1 in two pathologies linked to myofibroblasts dysfunction : scleroderma and fibrosarcoma. A collaborative work, have shown that Vnn1 is upregulated in sclerodermic fibroblasts in mouse and in human. Mice Vnn1-/- developed less severe pathology, with a diminution of fibrosis and inflammation. Vnn1 could be a prognostic marker for the severe form of scleroderma. In parallel, we have shown that Vnn1 is expressed during fibrosarcoma development in Ink4a/Arf-/- mice and acts as a tumor suppressor gene in this model. We have generated fibroblastic Ink4a/Arf-/-cell lines which were transduced with RasV12, in presence of a Vnn1 active or not. After engraftment, these cells induced fibrosarcoma. In the presence of the active form of Vnn1, their differentiation into myofibroblasts was maintained and tumor growth was reduced. Moreover, Vnn1 appeared to diminish the metabolic transition induced by the Warburg effect which amplifies aerobic glycolysis, while limiting mitochondrial activity, beneficial for tumor growth. Together, these results show that Vnn1 expression correlates with an activated state of myofibroblasts, which is deleterious in scleroderma but susceptible to limit tumor growth and specifically the development of undifferentiated aggressive fibrosarcoma.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015AIXM4110 |
| Date | 16 December 2015 |
| Creators | Giessner, Caroline |
| Contributors | Aix-Marseille, Naquet, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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