L’hypertension pulmonaire (HP) est définie par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) au-delà de 25 mm de mercure (Hg) au repos en raison de l’augmentation progressive et soutenue des résistances vasculaires pulmonaires, menant à l'insuffisance cardiaque droite. La dysfonction endothéliale pulmonaire associée à l'HTAP est maintenant considérée comme un mécanisme pathogénique clé qui pourrait être préjudiciable à la fois pour la susceptibilité et le développement du remodelage vasculaire pulmonaire. Au niveau des cellules endothéliales (CE), la fixation du facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF), un des plus anciens médiateurs immunologiques connus, sur le CD74 va initier une cascade de signalisation intracellulaire clef pour la prolifération, la survie cellulaire et la production de différents facteurs inflammatoires. C’est pourquoi, ces travaux de doctorat ont visés à : 1) Etudier l’importance de la voie MIF/CD74 dans l'acquisition/maintien d’un phénotype pro-inflammatoire des CE pulmonaires dans l'HTAP ; 2) Tester l’efficacité de nouveaux antagonistes de MIF, synthétisés et brevetés par la société MIFCARE, contre ce phénotype endothélial et le développement d’HP expérimentales.Nos données mettent en lumière le rôle critique de la voie MIF/CD74 pour le phénotype aberrant des CE pulmonaires HTAP et soulignent son importance comme nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour lutter contre le remodelage vasculaire pulmonaire. Cette meilleure compréhension du rôle de la voie MIF/CD74 dans le phénotype endothélial aberrant, nous a permis l’identification d’une nouvelle molécule à forte affinité, administrable par voie orale, capable de ralentir la progression d’HP expérimentales (brevet européen en soumission). Cependant, des études plus poussées, en cours de réalisation, sont encore nécessaires avant de pouvoir transférer ces connaissances vers une utilisation clinique de ces nouveaux candidats « médicaments ». / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe progressive cardiopulmonary disorder characterized by vascular proliferation and remodeling of the small pulmonary arteries. These can lead to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and ultimately to right ventricular failure and death. Pulmonary endothelial dysfunction and pro-inflammatory phenotype associated with PAH are now considered as a key pathogenic mechanism that could be detrimental to both the susceptibility and development of the pulmonary vascular remodeling.In pulmonary endothelial cells (EC), the binding of the immune mediator MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor), to its receptor CD74 initiates an intracellular signaling cascade leading to cell proliferation, cell survival and the secretion of various inflammatory mediators. Therefore, the present work seeks to: (1) Determine the importance of the MIF/CD74 signaling pathway in the acquisition of an abnormal pro-inflammatory EC phenotype in PAH; (2) Test the efficacies of MIF inhibitors, synthesized and patented by MIFCARE, on this abnormal pro-inflammatory EC phenotype and on the development of experimental pulmonary hypertension (PH).Our data highlight the critical role of the MIF/CD74 axis in the endothelial dysfunction and pro-inflammatory phenotype of pulmonary EC in PAH. In addition, our data emphasize its importance as a promising new therapeutic target to prevent the pulmonary vascular remodeling associated to this disorder. Furthermore, we were successful in identifying an agent from a novel class of MIF antagonists optimized for in vivo use that have the ability to partially reverse established PH in rats and to partially inhibit the pro-inflammatory EC phenotype observed in PAH.Collectively, we demonstrated the importance of the MIF/CD74 axis and that its inhibition with MIF antagonist agents could represent a promising strategy for the treatment of PAH (under patent). However, further studies are still needed before transferring this knowledge to clinical use of these new candidates.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA114828 |
| Date | 04 September 2015 |
| Creators | Le Hiress, Morane |
| Contributors | Paris 11, Guignabert, Christophe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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