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Previous issue date: 2016-06-15 / FACEPE / O desenvolvimento de uma gestação saudável depende de uma adequada circulação
uteroplacentária. Abortos recorrentes (AR), óbito fetal, partos prematuros, pré-eclâmpsia (PE) e
trombofilia materna (TM) são algumas das patologias que interferem nessa rede vascular. São
muitos os fatores que podem influenciar na tênue interface entre o parto de um feto saudável, um
parto prematuro ou até mesmo um aborto. Uma variedade de moléculas como citocinas,
proteínas de adesão e fatores de crescimento podem ter um papel importante durante o
desenvolvimento fetal assim como em todo processo gestacional. Desta forma, desequilíbrio
entre vias de sinalização assim como as vias inflamatórias têm sido relacionadas com o
desencadeamento do processo abortivo. O fator de crescimento placentário (PGF) é um marcador
importante para identificar deficiência placentária que pode ser ligada a PE. Mulheres com PE
tendem a ter níveis inferiores de PGF circulantes quando comparadas a mulheres com gestações
saudáveis. A inflamação aguda é comumente associada com injúria fetal assim como a
inflamação crônica tem sido associada com a morte fetal e aborto. Estudos epigenéticos e
epidemiológicos têm demostrado que indivíduos nascidos de mães que tiveram complicações
durante a gravidez possuem maior risco de desenvolverem patologias diversas na vida adulta
como acidente vascular cerebral, cardiopatias, obesidade e infertilidade. O Sildenafil, um
inibidor de fosfodiesterase tipo-5 com características vasodilatadoras tem ajudado na terapia de
restrição de crescimento fetal (RCF). Recentemente Sildenafil, tem sido demostrado por
apresentar-se como anti-inflamatório em diversos modelos animais de patologias humanas como
esclerose múltipla, hiperplasia prostática, doenças cardiovasculares, pulmonares entre outras. Por
outro lado a Heparina de baixo peso molecular tem sido utilizada como tratamento para casos de
AR quando o diagnóstico é associado ou não com TM, apesar deste tipo de esquema terapêutico
não ser considerado eficaz em muitos casos. O presente estudo se propôs a investigar alvosterapêuticos
em modelos animais de AR e PE, através da avaliação do tratamento com Sidenafil
ou/com Heparina para a prevenção do processo abortivo assim como a investigação da influência
da sinalização via-PGF na formação da vascularização cerebral fetal. Tratamento com Sildenafil
sozinho ou tratamento conjunto com Heparina protegeu contra a mortalidade fetal, diminuiu a
sinalização inflamatória na placenta assim como melhorou a saúde dos fetos de camundongo
expostos a altas doses de Lipopolissacarídeos (LPS) como modelo para perda gestacional. PGF
foi identificado em áreas importantes do cérebro de fetos geneticamente normais, no período de
gestação média assim como também foram identificados níveis compatíveis do receptor 1 para
fator de crescimento vascular endotelial (VEGF): Flt-1. A via que envolve o PGF mostrou-se
essencial para o desenvolvimento vascular cerebral saudável. A proteção placentária e por
consequência manutenção da saúde do feto é de suma importância para que a gestação chegue a
termo e resulte no parto de um indivíduo saudável e sem riscos à saúde da mãe. Esse trabalho
traz informações detalhadas de como acontece a modulação durante a vascularização cerebral
durante o desenvolvimento em animais geneticamente normais assim como em camundongos
PGF-/-. Adicionalmente, demostra como a terapia utilizando Sildenafil isoladamente ou em
combinação com Heparina pode diminuir o perfil inflamatório e/ou trombótico do sistema
fisiológico gravídico e desta forma prevenir o processo abortivo, mantendo a saúde fetal. / The development of a healthy pregnancy depends on proper uteroplacental circulation.
Recurrent miscarriages (RM), fetal death, pre-term labour, preeclampsia (PE) and maternal
thrombophilia (MT) are some of the pathologies that may affect with arrangements of this
circulation network. There are many factors that can influence the maternal-fetal interface and
aberrant gene expression at the site of this interface can result in premature birth or even
miscarriage. A variety of molecules including a variety of cytokines, adhesion proteins and
growth factors play an important role during fetal development as well as throughout gestation.
Indeed, an imbalance of signaling and inflammatory signaling pathways have been associated
with the initiation of the abortive process, regardless of the origin of this event. Placental
growth factor (PGF) is an important marker to identify placental defects that can be linked to
PE. Women with PE tend to have lower levels of circulating PGF when compared to women
with healthy pregnancies. Acute inflammation is often associated with fetal injury and chronic
inflammation has been associated with abortion and fetal death. Additionally, epigenetic and
epidemiological studies have shown that individuals born to mothers who have complications
during pregnancy have a higher risk of developing various diseases in adulthood such as:
stroke, heart disease, obesity and infertility. Sildenafil, a phosphodiesterase type-5 inhibitor
with vasodilating characteristics has proved beneficial in fetal growth restriction (FGR)
pathologies. Recent studies have shown that Sildenafil plays an anti-inflammatory agent in a
wide range of pathologies in animal models of human diseases such as: multiple sclerosis,
prostatic hyperplasia, cardiovascular, and pulmonary diseases among others. Low molecular
weight heparin (LMWH) has been used as a treatment for RM cases when diagnosis is
associated or not with MT. Despite these facts, recently published meta-analyses have
demonstrated that treatments using LMWH are not superior. This study proposed to investigate
new therapeutic approaches in animal models of RM and PE. This was accomplished by
evaluation of the effectiveness of Sildenafil and/or Heparin in the prevention of fetal
mortality/abortion as well as the investigation of the influence of PGF signaling pathway in the
formation of fetal brain vasculature. Treatment with sildenafil; alone or in combination with
heparin protected against fetal mortality and decreased inflammatory signaling in the placenta,
as well as improved the health of the mouse fetuses exposed to high doses of
lipopolysaccharide (LPS). PGF was detected in important areas of the brain in genetically
normal fetuses and the average period of gestation was also identified as compatible to vascular
endothelial growth factor (VEGF) receptor: Flt-1. The pathway involving PGF was found to be
essential for healthy vascular development in the brain. Therefore, early placental protection
and therefore maintaining the fetus' health is of paramount importance if the pregnancy comes
to term and results in the birth of a healthy individual and without risks to health of the mother.
This work provides detailed information into critical events that occur during the development
of the cerebral vasculature both in genetically normal as well as in PGF -/- mice. Additionally,
this work demonstrates how therapies with sildenafil alone or in combination with heparin can
reduce the inflammatory status and/or thrombotic physiological systems of pregnancy and
thereby prevent fetal mortality, thus maintaining fetal health.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/17879 |
| Date | 14 March 2016 |
| Creators | LUNA, Rayana Leal de Almeida |
| Contributors | PEIXOTO, Christina Alves |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Biologicas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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