O óxido nítrico (NO) é o principal agente vasodilatador endógeno que regula o tônus e a homeostase vascular, além de controlar o fluxo sanguíneo. Doadores de NO, entre eles os nitratos orgânicos, são importantes medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares. O grande benefício clínico desses nitratos é atribuído ao seu efeito venodilatador. Isto se deve ao seu efeito sobre a redução do retorno venoso, da pré-carga cardíaca e da demanda de oxigênio pelo miocárdio. Porém, um dos efeitos adversos mais comuns dos nitratos orgânicos é a cefaléia causada pela vasodilatação cerebral. Os doadores de NO utilizados clinicamente, nitroglicerina (NTG) e nitroprussiato de sódio (NPS), possuem algumas limitações como indução de tolerância e toxicidade, respectivamente. Dentre os compostos amplamente estudados, que são capazes de liberar NO, estão os complexos nitrosilos de rutênio. Estes complexos têm interesse terapêutico devido à sua baixa toxicidade. Recentemente, verificamos que o complexo de rutênio [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (Terpy), sintetizado em nosso departamento, reduz a pressão de ratos hipertensos renais 2R-1C e promove relaxamento vascular da aorta desses animais e de ratos normotensos controles (2R). Desta forma, a hipótese deste trabalho é de que o Terpy seja capaz de induzir relaxamento vascular em anéis de artéria basilar e veia cava inferior, tanto de ratos normotensos (2R) quanto de ratos 2R-1C. O nosso estudo teve como objetivo estudar os efeitos deste composto doador de NO e do doador de NO de referência, NPS, e os seus mecanismos de relaxamento vascular na artéria basilar e veia cava inferior de ratos normotensos 2R e hipertensos renais 2R-1C. Nossos resultados demonstram que o Terpy, ao contrário do NPS, não promoveu relaxamento vascular na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. Da mesma forma, o Terpy não liberou NO nas células do músculo liso vascular. O NPS liberou NO e induziu relaxamento da artéria basilar pela ativação da enzima guanililciclase solúvel (GCs), com conseqüente ativação da proteína quinase dependente de GMPc (GK) e ativação dos canais para K+(KV, KATP e KIR). Ambos doadores, assim como a NTG, promoveram relaxamento vascular em anéis de veia cava e artéria basilar de ratos 2R e 2R- 1C de forma dependente da concentração. O relaxamento das veias de ratos 2R-1C foi menor do que em veias de 2R para os doadores de NO: Terpy, NPS e NTG. A liberação do NO pelo Terpy foi menor nas veias de 2R-1C. O NPS induz relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs com conseqüente ativação da proteína GK e ativação de canais para K+ sensíveis ao TEA. O Terpy induziu relaxamento da veia cava inferior pela ativação da enzima GCs, com conseqüente ativação da GK, ativação da Ca2+-ATPase reticular (SERCA) e ativação dos canais para K+ (KV, SKca e BKca). Em conjunto, nossos resultados mostraram que o Terpy é menos potente que o doador de referência (NPS) na veia cava inferior de ratos 2R e 2R-1C. Sua resposta vasodilatadora se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+,proteína GK e SERCA. O Terpy, ao contrário do NPS, não induz relaxamento na artéria basilar de ratos 2R e 2R-1C. A resposta vasodilatadora do NPS nesses vasos se deve principalmente à ativação da GCs, de canais para K+ e proteína GK. A SERCA parece não estar envolvida no mecanismo de relaxamento vascular induzido pelo NPS. / Nitric oxide (NO) is an endogenous vasodilator that regulates vascular tone, homeostasis and blood flow. NO donors, including organic nitrates are important drugs for the treatment of cardiovascular diseases. A major clinical benefit of NO donors is attributed to their venodilator effect, resulting in decreased venous return, cardiac preload, arterial pressure and decreased myocardial oxygen demand. But the most common side effect of these drugs is the headache, which is caused by cerebral vasodilatation. The clinically used NO donors, nitroglycerin (NTG) and sodium nitroprusside (SNP), have some limitations such as induction of tolerance and toxicity, respectively. Among the widely studied compounds, which are capable of releasing NO are the nitrosyl ruthenium complexes, which have therapeutic interest due to its low toxicity. Recently, we found that the ruthenium complex [Ru (terpy)(BDQ)NO]3+ (Terpy) reduces the blood pressure of renal hypertensive rats (2K- 1C) and promotes vascular relaxation in aorta from 2K-1C and normotensive rats (2R). Thus, the hypothesis of the present work was that Terpy is able to induce vascular relaxation in basilar artery and inferior vena cava rings in 2K and 2K-1C rats. Our study aimed to investigate the effects of Terpy and SNP (the classical NO donor) and their vascular mechanisms in basilar artery and inferior vena cava from 2K and 2K-1C rats. Our results demonstrate that Terpy, unlike the SNP, did not promote vascular relaxation in basilar artery of 2K and 2K-1C. Terpy did not release NO in vascular smooth muscle cells. SNP released NO and induced relaxation in basilar artery rings by activating the enzyme soluble guanylyl cyclase (sGC) with consequent activation of cGMP-dependent protein kinase (GK) and activation of K + channels (KV, KATP and KIR). Both NO donors and NTG promoted vascular relaxation in vena cava rings from 2K and 2K-1C rats in concentration-dependent way. We have observed an impaired relaxation to NO in cava vein from 2K-1C rats. The NO release by Terpy was lower in 2K-1C veins. NPS induces relaxation in inferior vena cava by the activation of GCs, GK and K+ channels. Terpy induced relaxation in inferior vena cava by the activation of the enzyme sGC, with consequent activation of GK, reticular Ca2 + ATPase (SERCA) and activation of K + channels (KV and BKCa SKca). Taken together, our results demonstrate that Terpy is less potent than the reference NO donor (SNP) in the inferior vena cava of 2K and 2K-1C. Its vasodilator effect is mainly due to activation of sGC, K + channels, SERCA and GK protein. In basilar artery Terpy, unlike SNP, does not induce relaxation in 2K and 2K-1C rats. Vasodilator response to SNP in basilar artery is mainly due to activation of sGC, K + channels and GK protein. SERCA appears not to be involved in the mechanism of vascular relaxation by SNP.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-28032012-163510 |
| Date | 02 August 2011 |
| Creators | Michele Paulo |
| Contributors | Lusiane Maria Bendhack, Sandra Yasuyo Fukada Alves, Edson Antunes, Jamil Assreuy Filho, Carlos Renato Tirapelli |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Ciências Farmacêuticas, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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