La vescaline est une substance polyphénolique appartenant à la famille des ellagitannins C-arylglucosidiques qui inhibe in vitro la topoisomérase 2, une enzyme ciblée par les chimiothérapies utilisées contre le cancer. Jusqu’à présent, seuls des ellagitannins porteurs d’unités HHBP ont été obtenus par synthèse totale. La synthèse d’ellagitannins C-arylglucosidiques comme la vescaline, présentant un motif unique de type NHTP relié par une liaison C-arylglucosidique à une unité glucose sous forme ouverte, constitue le challenge de cette thèse. Le premier objectif a été de développer une méthodologie de couplage biarylique intramoléculaire transposable à la construction de l’unité NHTP de la vescaline. Nous avons ainsi mis au point la première méthode de couplage biarylique biomimétique, par action de l’o-chloranil, se déroulant uniquement sur des substrats poly-hydroxylés possédant un groupement méthoxyle en position anomérique du sucre. Moins restrictive, l’utilisation de complexes de cuivre-amine a permis elle aussi de réaliser ce couplage. L’étape suivante de formation biomimétique de la liaison C-arylglucosidique a ensuite été étudiée et le composé attendu a pu être obtenu avec un rendement de 25%, après optimisation des conditions, par réaction dans une solution de tampon phosphate à pH = 7.5. Les deux dernières étapes de la synthèse (galloylation sélective et formation de l’unité NHTP) ne sont pas encore réalisées mais, à ce stade, une seule étape de déprotection peut permettre d’obtenir un premier ellagitannin C-arylglucosidique naturel, l’épi-punicacortéine A 5-O-dégalloylée. / Vescalin is a polyphenol of the C-arylglucosidic ellagitannin subclass that fully inhibits topoisomerase II, an enzyme target in anticancer therapy. Up to date, most synthetic efforts have been directed towards HHBP-bearing ellagitannins. The development of a synthetic way to construct ellagitannins of the C-arylglucosidic subclass, bearing an atropoisomeric NHTP unit linked to an open-chain glucose by a C-arylglucosidic bond, as exemplified by vescalin, is the challenge of this thesis. The first objective was to establish an intramolecular biaryl coupling methodology that could be applied to the construction of vescalin’s NHTP unit. In this context, we developed the first example of biomimetic o-chloranil-mediated oxidative biaryl coupling carried out on a poly-hydroxylated substrate containing a methoxy group at the anomeric position of the sugar. Difficulties in the subsequent deprotection of the methoxy group led us to use an alternative method in which copper-amine complexes allow for the coupling of substrates bearing readily removable anomeric protecting groups. The latter methodology led to the elaboration of HHBP-containing precursors that have been subjected to the biomimetic formation of the C-arylglucosidic bond. After screening both acidic and basic conditions, the desired C-arylglucosidic compound was obtained by carrying out the reaction in a phosphate buffer (pH 7.5) in a 25% yield. The two final steps of the synthesis (selective galloylation and NHTP construction) have not been performed yet but, at this stage, we are confident that a single deprotection step will lead to the first natural C-arylglucosidic ellagitannin, 5-O-degalloyl epi-punicacortein A.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2009BOR13928 |
| Date | 17 December 2009 |
| Creators | Malik, Gaëlle |
| Contributors | Bordeaux 1, Quideau, Stéphane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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