L’établissement de latence dans les lymphocytes T CD4+ mémoire est une des barrières majeures à l’éradication du VIH-1. Ces cellules infectées, mais qui sont peu ou pas transcriptionnellement actives sont immunisées aux trithérapies combinées qui ciblent les étapes de réplication virale. Les thérapies actuelles ne permettent cependant pas l’élimination des cellules déjà infectées. La stratégie « Shock and Kill », qui repose sur l’utilisation d’agents favorisant la réactivation virale dans les cellules infectées de façon latente, est prometteuse et pourrait, théoriquement, permettre l’élimination du VIH-1. Cependant, les agents actuellement étudiés sont non-discriminant envers les différentes populations cellulaires, infectées ou non. De plus, l’étude de l’impact de ces agents sur les macrophages, une population cellulaire clé dans l’établissement de l’infection et dans la progression de la maladie, semble avoir été négligée au détriment d’études spécifiquement axées sur les lymphocytes T CD4+. Nos résultats ont montré que le traitement des macrophages primaires humains avec les agents réactivateurs de la latence (LRA), particulièrement la bryostatin-1, un activateur de la voie PKC, est associé avec des augmentations importantes dans l’expression et la sécrétion de médiateurs proinflammatoires tels le CCL2/MCP-1, le CCL5/RANTES, l’IL-8/CXCL8 et le TNF. Ces modulations ne sont pas observées chez les lymphocytes T CD4+. De plus, la susceptibilité des macrophages à l’infection par le VIH-1 est diminuée suivant le traitement avec les agents réactivateurs. Finalement, le traitement des macrophages infectés à l’aide de la bryostatin-1 est associé à une diminution importante de la production ou du relargage de particules virales. Ces résultats montrent que l’effet des LRA sur les différentes populations cellulaires est très variable et qu’une meilleure connaissance des effets de ceux-ci est nécessaire. / Latency establishment in memory CD4+ T-lymphocytes is a major obstacle to HIV-1 eradication. Those infected, but poorly transcriptionally, cells are immune to combinatory antiretroviral therapy which target HIV-1 replication steps. Those therapie, therefore, don’t allow infected cells elimination. The Shock and Kill strategy, which relies on the use of agents that promote viral reactivation in latently infected cells is promising and could, theoretically, allow the elimination of HIV-1. However, the agents currently studied are non-discriminating towards the different cell populations, infected or not. In addition, the study of the impact of those agents on macrophages, which is a key cell population in the establishment of infection and progression of the disease, seems to have been neglected at the expense of studies specifically focused on CD4+ T lymphocytes. Our results have shown that the treatment of human primary macrophages with latency reactivating agents (LRAs), particularly the PKC activator bryostatin-1, is associated with a significant increase in the expression and secretion of pro-inflammatory mediators such as CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, IL-8/CXCL8 and TNF. These modulations are not observed in CD4+ T cells. In addition, the susceptibility of macrophages to HIV-1 infection is decreased following treatment with LRAs. Finally, the treatment of infected macrophages with bryostatin-1 is associated with a significant decrease in the production of viral particles. Those results show that the effect of LRAs on the different cell populations is very variable and that a better comprehension of the effects of these is necessary.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/32638 |
| Date | 28 November 2018 |
| Creators | Turmel, Marc-Olivier |
| Contributors | Tremblay, Michel J. |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 97 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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