Introduction: le Virus Respiratoire Syncytial humain (RSV) induit un taux élevé de
morbidité et de mortalité chez les enfants, les personnes immunodéprimées et les personnes
âgées. Il existe un besoin urgent d'un nouveau traitement antiviral et d'un vaccin efficaces. Les
cellules épithéliales des voies aériennes (AEC) sont la cible principale de RSV et constituent la
première ligne de défense grâce à des mécanismes distincts, qui incluent une réponse antivirale
autonome cellulaire. La protéine p62/SQSTM1 a de multiples fonctions cellulaires, y compris
la séquestration spécifique de la cargaison ubiquitinée (c'est-à-dire, les protéines/organelles et
les bactéries intracellulaires) pour leur clairance par autophagie. Des données publiées ont mis
en évidence un rôle important de p62 dans la régulation de plusieurs virus (par exemple, le virus
de la grippe et la dengue), favorisant ou restreignant sa réplication en fonction du virus.
L'objectif de notre étude est de déterminer le rôle de p62 dans la régulation du cycle infectieux
de RSV. Méthodes et résultats: L'analyse de l'expression de p62 dans les cellules A549 a
montré que p62 est induit et phosphorylé au début de l'infection par RSV. Il est ensuite dégradé
plus tardivement durant l’infection. La déplétion des niveaux de p62 a diminué l'accumulation
intracellulaire des protéines virales, tandis que la relâche des virions infectieux a été augmentée.
De plus, nous avons observé que la réplication de recRSV-GFP est diminuée dans des cellules
exprimant de façon stable la protéine associée aux microtubules 1A/1B, chaîne légère 3 (LC3).
LC3 recrute p62 et ses cargaisons à l'autophagosome pour qu'ils soient dégradés par autophagie.
Des études sont actuellement en cours pour déterminer les mécanismes moléculaires, dépendant
de p62, impliqués dans la régulation de la réplication de RSV. Conclusion: nos résultats mettent
en évidence un rôle clé de p62 dans la réplication et la propagation de RSV. Ces études aideront
à définir si p62 pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre
l'infection à RSV. / Introduction: Human respiratory syncytial virus (RSV) causes a high rate of morbidity
and mortality worldwide in children, immunocompromised and elderly people. There is an
urgent need for effective antiviral treatments and vaccines for RSV. Airway epithelial cells
(AECs) are the primary target of RSV and constitute the first line of defense through distinct
mechanisms, including intrinsic antiviral responses. The p62/SQSTM1 protein has multiple
cellular functions including cell signaling and sequestration of specific ubiquitinated cargo (i.e.
proteins/organelles and intracellular bacteria) for autophagic degradation. The replication of
several viruses has been shown to be sensitive to p62 levels. The goal of our study is to
investigate the role of p62 in the regulation of RSV replication. Methods and Results: Analysis
of p62 expression in A549 cells showed that p62 is induced and phosphorylated during early
stages of RSV infection, followed by degradation at later times. P62 silencing diminished the
intracellular accumulation of viral proteins, while causing increased release of infectious
virions. Additionally, we observed that the stable expression of Microtubule-associated protein
1A/1B-light chain 3 (LC3), which recruits p62 and its cargos to the autophagosome for
autophagy degradation, reduces recRSV-GFP replication. Studies are currently undertaken to
determine the molecular mechanisms involved in p62-dependent regulation of RSV replication.
Conclusion: Our results highlight a key role of p62 in the replication of RSV. These studies
will help to define whether p62 might represent a potential therapeutic target to fight RSV
infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/19442 |
| Date | 06 1900 |
| Creators | Cervantes Ortiz, Sandra Liliana |
| Contributors | Grandvaux, Nathalie |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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