Introduction<br>Le nerf vague est un nerf mixte composé de 20% de fibres efférentes et 80% de fibres afférentes. La stimulation électrique du nerf vague (VNS) est actuellement employée comme thérapie de certaines formes d'épilepsies et de dépressions chez l'Homme. Le nerf vague a également un double rôle anti-inflammatoire : i) d'une part via la voie classique faisant intervenir les fibres vagales afférentes centripètes qui peuvent activer l'axe corticotrope, ii) d'autre part via la voie cholinergique anti-inflammatoire, plus récemment décrite. L'effet anti-inflammatoire est dans ce cas lié à l'activation des efférences vagales centrifuges. En effet, les terminaisons de ces fibres libèrent, en périphérie, de l'acétylcholine qui, en se liant au récepteur alpha 7-nicotinique exprimé en particulier par les macrophages, inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFalpha notamment). Bien que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) aient une incidence en augmentation, leur origine exacte reste méconnue et semble liée à de nombreux facteurs. Les patients atteints de MICI présentent des troubles au niveau de l'activation du système immunitaire qui vont engendrer l'apparition de lésions au niveau intestinal. Les traitements des MICI disponibles actuellement ne permettent pas une guérison totale, mais ont uniquement un rôle suspensif. <br> But <br>Les travaux réalisés ont eu pour objectif d'utiliser la VNS afin de diminuer l'inflammation dans un modèle de colite expérimentale chez le rat. Des études complémentaires ont été réalisées pour étudier les mécanismes de cet effet anti-inflammatoire ainsi que les effets centraux et digestifs moteurs de la VNS.<br> Matériels et Méthodes <br>La colite a été induite par l'instillation intra-colique d'acide trinitrobenzène sulfonique (TNBS). La VNS a été réalisée grâce à une électrode bipolaire implantée de manière chronique au niveau du nerf vague gauche (paramètres de stimulation : 1mA, 5Hz, 500µs, 10s ON, 90s OFF) ; l'animal a été stimulé pendant 3 heures le jour de l'injection du TNBS et pendant les 4 jours suivants. Les paramètres physiologiques de température corporelle et d'activité locomotrice ont été suivis en continu par télémétrie pendant cette période. L'animal a été sacrifié 5 jours après l'instillation, le côlon a été prélevé et deux zones tissulaires ont été distinguées : la partie lésée et la partie adjacente. Ces prélèvements ont ensuite été utilisés pour une analyse histologique, une quantification de la myéloperoxydase et une quantification des ARNm des cytokines par la technique de RT-PCR. L'inflammation globale induite par la colite a été étudiée par l'intermédiaire d'un index multiparamétrique global comprenant des paramètres physiologiques intégrés (température corporelle, activité locomotrice), tissulaires (surface des lésions) et moléculaires (ARNm des marqueurs d'inflammation). L'approfondissement des connaissances mécanistiques de l'effet anti-inflammatoire obtenu a été réalisé par une étude par western blot et immunohistochimie de l'expression des protéines impliquées dans les voies intracellulaires d'activation des cellules immunitaires (protéines STAT). Enfin les effets latéraux de la VNS ont été étudiés au niveau central par la technique d'immunohistochimie du c-fos et par l'analyse des électromyogrammes du jéjunum au niveau périphérique.<br>Les résultats mettent en évidence chez les animaux stimulés : une amélioration clinique significative avec une perte pondérale réduite, une tendance à la réduction des lésions intestinales, de l'expression de la myéloperoxidase et du taux d'ARNm de cytokines dans le tissu colique, ainsi qu'une diminution significative de l'index global d'inflammation. Au niveau mécanistique, la VNS induit des changements dans la signalisation intracellulaire, au niveau de la lésion et juste au-dessus de celle-ci. Enfin la VNS semble induire aussi des changements modérés au niveau de l'activation neuronale centrale et de la motricité digestive. <br> Conclusion <br>Ces données expérimentales montrent l'intérêt d'activer la voie cholinergique par la VNS pour obtenir un effet anti-inflammatoire ciblé au niveau du tube digestif. La VNS pourrait être envisagée dans le traitement des poussées ou le maintien en phase de rémission des patients atteints de MICI.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00420313 |
| Date | 15 October 2009 |
| Creators | Meregnani, Julien |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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