Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) ist eine mit typischen Gesichtfeld- und Papillenschäden einhergehende Erkrankung des Auges, die in den westlichen Industrienationen zu den häufigsten Erblindungsursachen zählt. An Glaukom erkrankte Patienten weisen häufig erhöhte Augeninnendruckwerte und gesteigerte TGF-beta 2-Spiegel im Kammerwasser auf. Der Augeninnendruck wird im Wesentlichen durch den Abflusswiderstand des Trabekelmaschenwerks bestimmt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Wachstumsfaktors TGF-beta 2 auf das Zytoskelett von menschlichen Trabekelmaschenwerkszellen (HTM) untersucht. Hierbei konnten die bereits bekannten TGF-beta-Effekte, nämlich verstärkte Stressfaserbildung und Zunahme der alpha-SMA- sowie Aktin-Expression bestätigt werden. Bisher unbekannt war die Zunahme der Expression von N-Cadherin und beta-Catenin unter TGF-beta, die Veränderungen der Zell-Zell-Adhäsionen nach sich zieht und damit auch Einfluss auf die biomechanischen Eigenschaften des Trabekelmaschenwerks haben könnte. beta-Catenin ist hierbei auch unter dem Einfluss von TGF-beta nur zu einem geringen Anteil im Zellkern lokalisiert, was mit einer vermehrten Lokalisation von beta-Catenin in Zell-Zell-Verbindungen vereinbar ist. Da vermutlich unter TGF-beta-Stimulation sogar eher weniger beta-Catenin als Mediator für den Wnt-Signalpfad zur Verfügung steht, könnte ein TGF-beta-vermittelter Wnt-Antagonismus eine Rolle in der Entstehung des POWG spielen. Es ist bekannt dass eine Hemmung des Wnt-Signalwegs den Augeninnendruck erhöht. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass an der TGF-beta 2-Signalgebung in humanen Trabekelmaschenwerkszellen außer dem klassischen Smad-Weg auch MEK/ERK und PI3K/AKT an der Signalübertragung beteiligt sind. Hierbei sind die TGF-beta-induzierten Änderungen der Zell-Zell-Verbindungen von der Smad- und AKT-Signalgebung abhängig, während die Effekte von TGF-beta auf alpha-SMA über den MEK/ERK-Signalweg vermittelt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen einige neu beobachtete TGF-beta-Effekte im Trabekelmaschenwerk, von denen insbesondere die Veränderungen des Zellskeletts und der Zell-Zell-Verbindungen sowie die möglicherweise stattfindende Depletion des Wnt-Signalweges Bedeutung für die Entstehung des Offenwinkelglaukoms haben könnten. / Primary open angle glaucoma (POAG) is a chronic optic neuropathy with elevated intraocular pressure and ageing as major risk factors. The incidence of POAG is expected to rise in the aging industrial societies. Structural changes in the trabecular meshwork (TM) and elevated TGF-beta 2 levels in the aequous humor have been described in POAG-patients. It has been shown that TGF-beta modulates the amount and the composition of the extracellular matrix and intracellular proteins in the TM. Here we show that TGF-beta 2 modulates the cytosceletal rearrangements and the expression of cadherins in human TM cells. These changes require the canonical Smad-pathway as well as non-canonical signaling by the Pi3K/AKT- and MEK/ERK-pathways. Changes in the cytoskeleton and cell-cell adhesions might influence the mechanotransduction characteristics of TM tissue and thus have effects on the regulation of intraocular pressure with implications in primary open angle glaucoma.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:4659 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Wecker, Thomas |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_ohne_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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