Die angeborene Zwerchfellhernie (CDH) ist eine Fehlbildung der Lungen und des Zwerchfells die weltweit 1:2500 Neugeborene betrifft. Die Morbidität (100%) und Mortalität (ca. 30%) der CDH sind weiterhin hoch und Neugeborene werden direkt nach der Geburt intubiert und intensivmedizinisch behandelt. Insbesondere die Unterentwicklung der Lungen (pulmonale Hypoplasie) und das Remodelling der Pulmonalarterien (pulmonale Hypertension) ist für die hohe Sterblichkeit verantwortlich. Während der Zwerchfelldefekt sicher und minimalinvasiv verschlossen werden kann, gibt es aktuell keine medikamentöse pränatale Therapie zur Verbesserung des Lungenwachstums. Zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze ist ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie essentiell. Allerdings konnte bislang nicht etabliert werden, welche molekularen Signalwege in CDH-Lungen verändert sind, um diese als therapeutische Targets zu modulieren.
In der vorliegenden Arbeit konnten wir mithilfe eines etablierten Tiermodels und humanen Stammzellen, welche aus Trachealaspiraten isoliert wurden, zeigen, dass in CDH-Lungen pro-inflammatorische Signalwege angereichert sind. Zudem waren Proteinprofile in CDH-Lungen im anerkannten „Nitrofen-Ratten“ Modell für CDH pro-inflammatorisch verändert. Im Epithel der Luftwege war vor allem STAT3 deutlich erhöht, und die Inhibition von STAT3 in fötalen hypoplastischen Lungen führte zu einer Korrektur des abnormalen Wachstums in vitro. Vergleichbare pro-inflammatorischen Veränderungen wurden auch in epithelialen Vorläuferzellen aus Trachealaspiraten von humanen CDH-Patienten nachgewiesen. Bei der transkriptionellen und epigenetischen Analyse dieser epithelialen Vorläuferzellen, welche die Luftwege auskleiden und in funktionelles Epithel differenzieren, wurden Anreicherungen im Interferon- und NF-kB-Signalweg beobachtet. Dieses pro-inflammatorische Programm der Vorläuferzellen war assoziiert mit einer defekten Differenzierung in spezialisierte Zellen des Bronchialepithels. Die Modulation dieser Signalwege führte zur Normalisierung der CDH charakteristischen epithelialen Defekte. Diese Epitheldefekte, welche bei der Differenzierung der Vorläuferzellen in vitro beobachtet wurde, konnten wir auch in histologischen Präparaten von verstorbenen CDH-Föten nachweisen und damit die Validität unserer Assays bestärken. Zusammenfassend konnten wir einen neuen und therapeutisch relevanten Signalweg der Lungenhypoplasie bei CDH aufzeigen.:1. Einleitung 2
1.1 Angeborene Zwerchfellhernie 2
1.2 Nitrofen-CDH-Modell 3
1.3 Pränatale Intervention 4
1.4 Proteomics-Analyse von CDH-Lungen 4
1.5 Tracheal-Aspirate basierte neonatale Lungenforschung 5
1.6 Tracheal-Aspirate basierte CDH-Forschung 6
1.7 Ziele der Arbeit 7
2. Publikationsmanuskripte
2.1 Arbeit 1: “Proteomic Profiling of Hypoplastic Lungs Suggests an Underlying 8
Inflammatory Response in the Pathogenesis of Abnormal Lung Development
in Congenital Diaphragmatic Hernia.” Wagner et al., Annals of Surgery, 2022.
Impact Factor: 13.9
2.2 Arbeit 2: “A tracheal aspirate-derived airway basal cell model reveals a 20
proinflammatory epithelial defect in congenital diaphragmatic hernia.”
Wagner et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2023.
Impact Factor: 30.6
3. Zusammenfassung 34
4. Literaturverzeichnis 43
5. Anlagen 45
5.1 Erklärung über den wissenschaftlichen Beitrag des Promovenden zur Arbeit 45
5.2 Erklärung über die eigenständige Anfertigung der Arbeit 46
5.3 Lebenslauf 47
5.4 Danksagung 57
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:91393 |
| Date | 15 May 2024 |
| Creators | Wagner, Richard |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
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| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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