La dépression majeure représente l’une des affections les plus lourdes dans le monde, touchant plus de 350 millions depersonnes. La 5e édition du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) est la référence mondiale utiliséepour poser le diagnostic de la pathologie chez l’humain. Bien que très nombreux, les antidépresseurs prescrits à ce jour restentencore malheureusement inefficaces pour 30% des patients. Dans ce contexte, il est fondamental de développer de nouvellesstratégies thérapeutiques pour soigner les patients. Des études récentes suggèrent, sans toutefois le démontrer véritablement,l’implication de l’axe « activateur tissulaire du plasminogène / inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène de type 1 »(axe tPA/PAI-1) dans la pathogenèse de la dépression majeure.La première partie de mes travaux a été consacrée à la mise au point d’un nouveau système d’évaluation comportementalede la dépression majeure chez la souris en modélisant de manière exhaustive et standardisée les symptômes cliniques du DSMV.La seconde partie de mes travaux a consisté à étudier les mécanismes d’action potentiels de l’axe tPA/PAI-1 dans ladépression majeure. Pour ce faire, j’ai tout d’abord caractérisé le phénotype comportemental de souris déficientes en tPA (souristPA-/-) et en PAI-1 (souris PAI-1-/-), ainsi que de leurs homologues de type sauvage, grâce au système fonctionnel d’évaluationinitialement mis en place. Par ailleurs, du fait de la forte comorbidité entre anxiété et dépression, les comportements de typeanxieux ont également été analysés chez ces animaux. Mes expériences ont révélé un phénotype de type dépressif, indépendantdu tPA, chez les souris déficientes en PAI-1, associé à des diminutions des concentrations de deux monoamines (sérotonine etdopamine) dans des structures cérébrales connues pour être impliquées dans la dépression majeure (hippocampe et noyau du litde la strie terminale). De surcroît, l’enrichissement modéré de l’environnement n’amenuise pas les symptômes de type dépressifdes souris PAI-1-/- mais conduit cependant à la disparition des troubles anxieux dépendants, quant à eux, de l’axe tPA/PAI-1.La troisième partie de ma thèse a été dédiée à des manipulations pharmacologiques visant à tester l’efficacitéd’antidépresseurs de type inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. L’escitalopram produit un effet anxiolytique chez les sourisdéficientes en PAI-1, sans toutefois contrebalancer le phénotype dépressif chez ces mêmes sujets. Qui plus est, la fluoxétine, àla même dose que l’escitalopram, est toxique pour ces souris.Les résultats de ma thèse apportent ainsi la première démonstration de l’implication de PAI-1 dans la dépression majeurepar un mécanisme indépendant de son interaction avec le tPA. Ces travaux démontrent également que la souris PAI-1-/- constitueun outil essentiel et innovant pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la dépression majeure, ainsique pour la recherche de cibles thérapeutiques visant à améliorer l’efficacité des traitements. / Major depressive disorder is one of the heaviest mental disorders in the world, affecting more than 350 people worldwide.It is in the fifth edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) that the basis for an internationallyadmitted diagnosis was laid. Albeit diverse, existing antidepressants still remain ineffective for 30% of the patients. Under suchcircumstances, the necessity of developing new therapeutical strategies has arisen. Recent studies tend to suggest, withoutabsolute demonstration, the implication of the axis "Tissue Plasminogen Activator / Plasminogen Activator Inhibitor type-1"(tPA/PAI-1 axis) in the pathogenesis of major depressive disorders.The first section of my works has been devoted to the development of a new system of behavioural assessment in micefor depressive-like disorders, through a comprehensive and standardised modelling of clinical symptoms of DSM-V.The second section of my works has consisted in studying the potential action mechanisms of the tPA/PAI-1 axis in theemergence of depressive-like disorders. To do so, I first had to identify the behavioural phenotype of mice having from a tPA(tPA-/- mice) and PAI-1 (PAI-1-/-mice) deficiency as well as their wild-type counterparts through the system of assessment setup in the beginning of my research. In addition, due to the significant comorbidity between anxiety and depression, anxious-likebehaviours have been analysed as well. Among PAI-1-deficient mice, my experiments have disclosed a depressive-likephenotype, independent of tPA, and correlated with a decrease in the concentration of two monoamines (serotonin and dopamine)in brain structures known to be involved in major depressive disorder (hippocampus and bed nucleus of the stria terminalis).Besides, the moderate enrichment of the environment does not reduce the depressive-like symptoms of PAI-1-/- mice, yet inducesthe dissipation of dependent-tPA/PAI-1 axis anxious disorders.The third section of my PhD has been devoted to pharmacological experiments meant to assess the effectiveness ofantidepressants classified among selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Escitalopram produces anxiolytic falloutsamong PAI-1-deficient mice without for all that offsetting the depressive phenotype among these same mice. Moreover,fluoxetine administered in the same concentration as escitalopram has proven to be toxic for these mice.The results of these doctoral experiments have therefore demonstrated for the first time the implication of PAI-1 in theprocess of major depressive disorder through a mechanism independent from its interaction with tPA. These works have alsodemonstrated that PAI-1-/- mice make up a fundamental and cutting edge tool to study the cellular and molecular mechanismsunderlying major depressive disorder as well as to develop competent therapeutical targets intended to improve the efficiency oftreatments.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017NORMC411 |
| Date | 18 October 2017 |
| Creators | Party, Helene |
| Contributors | Normandie, Agin, Véronique |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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