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Rôle d'ADAR1 dans le développement de la crête neurale / Role of ADAR1 in neural crest development

Les cellules de le crête neurale sont une population de cellules précurseurs multipotentes qui émergent aux frontières du tube neural et de l’ectoderme non neural, migrent de manière extensive dans tout l'embryon et se différencient en une variété de types de cellules, notamment les cellules pigmentaires de la peau (mélanocytes), la glie du système nerveux périphérique (y compris les cellules de Schwann formant la myéline) et les neurones et les cellules gliales du système nerveux entérique. Chacune des étapes du développement de ces cellules est sous le contrôle de stimuli externes et de facteurs de transcription étroitement régulés formant un réseau complexe. Le rôle des modifications épigénétiques et post-transcriptionnelles a également été mis en évidence, mais leurs contributions aux troubles associés sont encore mal décrites. L'objectif de ma thèse était d'étudier le rôle de l'une des modifications post-transcriptionnelles les plus rependues : le RNA editing, dans le développement normal et pathologique de la crête neurale. Nous rapportons ici que ADAR1, enzyme responsable de la modification adénosine-inosine de l'ARN, est nécessaire au développement de trois dérivés de la crête neurale : les mélanocytes, les cellules de Schwann et le système nerveux entérique. L'invalidation conditionnelle spécifique d'Adar1 dans la crête neurale chez la souris provoque une dépigmentation généralisée et l'absence de myéline des nerfs périphériques résultant d'altérations affectant la survie des mélanocytes et de la différenciation des cellules de Schwann, respectivement. Des défauts de la glie entérique ont également été mis en évidence. Ces défauts sont tous trois précédés par l’activation d’une réponse immunitaire innée médiée par l’IFN. L’invalidation concomitante de MDA5, un senseur clé de détection d'ARNs non édités, corrige les défauts de myélinisation et de pigmentation observés chez les mutants adar1, suggérant qu'ADAR1, via son activité d’editing, protège ces dérivés de la crête neurale d'une production aberrante d’IFN délétère à leur survie ou différenciation. L’ensemble de ces résultats étendent le spectre d’action d’Adar1 au développement de la crête neurale normal et pathologique. / Neural crest cells are a population of multipotent precursor cells that emerge at the borders of the neural tube, migrate extensively throughout the embryo, and differentiate into a variety of cell types including the skin pigment cells (melanocytes), glia of the peripheral nervous system (including Schwann cells that form myelin) and the neurons and glia of the enteric nervous system. Each steps of the development of these cells is under the control of external stimuli and tightly regulated transcription factors that form a complex network. The role of epigenetic and post-transcriptional modifications was also highlighted, but their contributions to related disorders are still poorly described. The aim of my PhD project was to investigate the role of one of the most common post-transcriptional modification: the Adenosine to Inosine (A to I) RNA editing, in normal and pathologic NC development. Here, we report that adenosine deaminase acting on RNA (ADAR1), responsible for A to I editing of RNA, is required for regulating the development of three neural-crest derivatives: melanocytes, Schwann cells and enteric nervous system. Neural-crest specific conditional invalidation of Adar1 in mice led to global depigmentation and absence of myelin from peripheral nerves, resulting from alterations in melanocyte survival and late differentiation of Schwann cells respectively. Defects of enteric glia is also evidenced. These defects were preceded by upregulation of an innate immune inflammatory response. Simultaneous extinction of MDA5, a key sensor for the detection of unedited RNA, rescued the pigmentation and myelin defects of Adar1 mutants, suggesting that ADAR1 safeguards a subset of neural-crest derivatives from aberrant MDA5-mediated interferon production. We thus extend the landscape of ADAR1 function to the fields of neural-crest development and disease.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2019PESC0016
Date09 July 2019
CreatorsGacem, Nadjet
ContributorsParis Est, Bondurand, Nadège
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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