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Estudo de reações de Michael visando a síntese do fármaco (R)-baclofen / Study on a new synthetic route to (R) Baclofen

Para a síntese de um dos quatro possíveis estereoisômeros do ácido 3-(4- clorofenil)piroglutâmico, precursor da forma mais ativa do fármaco Baclofen, foram investigadas duas metodologias alternativas, cujas etapas principais eram, respectivamente, (i) a reação de Michael entre o N-acetamidomalonato de dietila ou de dibenzila com o 4-clorotiocinamato de metila ou fenila, na ausência de solvente e na presença de catalisadores de transferência de fase enantioméricamente puros, e (ii) a reação de Michael entre complexos de níquel (quirais ou aquirais), derivados da glicina, com a (5S)-N-(E-4-clorocinamoil)-5-metoxicarbonil-2-pirrolidinona. A primeira destas metodologias não conduziu a bons resultados, mas a investigação das causas da baixa estereosseletividade, observada para reações empregando tanto tiolésteres como chalcona, permitiu a proposição de um novo modelo de interação catalisador/doador/aceptor, em que o doador é o N-acetamidomalonato de dibenzila e o aceptor é a chalcona. Quanto às adições de Michael dos complexos de níquel, empregados como equivalentes nucleofílicos da glicina, as reações foram bem sucedidas. O par aceptor/doador que se mostrou mais adequado foi aquele composto pelo complexo de níquel, derivado da (L)-prolina, e pela (5S)-N-(E-4- clorocinamoil)-5-metoxicarbonil-2-pirrolidinona. Neste caso, o ácido (2R,3S)-3-(4- clorofenil)piroglutâmico foi obtido em rendimento global de 46%. Este resultado permite prever que, pelo emprego do mesmo aceptor, mas de estereoquímica absoluta contrária, é possível preparar o precursor do (R)- baclofen, que é o enantiômero mais ativo do fármaco em questão. / Two alternative methodologies were investigated aiming the synthesis of one of the four stereoisomers of the 3-(4-chlorophenyl)pyroglutamic acid, as a precursor of Baclofen, a drug used for the treatment of some neurological diseases. The key step for the first one was the asymmetric Michael addition of diethyl or dibenzil N- acetamidomalonate to methyl or phenyl 4-chlorotiocinnamate, in the absence of solvent, and employing enatiomerically pure phase transfer catalysts. A low degree of enantioselectivity was observed for all addition reactions of dibenzil N- acetamidomalonate to tiolesters or chalcone as Michael acceptors. The investigation of the origin of such lack of stereoselectivity allowed the proposal of a model for the diastereomeric transition states of the Michael addition of dibenzil N- acetamidomalonate to chalcone. As for the second synthetic methodology, the asymmetry generating step would be the Michael addition of glycine derived chiral or achiral nickel complexes to (5S)-N-(E-4-clorocinnamoil)-5-methoxycarbonyl-2- pirrolidinone. Best results were obtained for the Michael addition of a nickel complex, bearing (S)-2-[N-(N\'-benzylprolyl)amino]benzophenone as ligand , to (5S)-N-(E-4- clorocinnamoil)-5-methoxycarbonyl-2-pirrolidinone.Such reaction afforded the expected (S)-3-(4-chlorophenyl)pyroglutamic acid, in 46% yield. Such result can be extrapolated to the synthesis of the (R)-configured analog, precursor of the more active stereoisomer of Baclofen.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-29052008-090420
Date14 March 2008
CreatorsEduardo da Costa Ramos
ContributorsLiliana Marzorati, Andréa Maria Aguilar, Cláudio Di Vitta, João Pedro Simon Farah, Paulo José Samenho Moran
PublisherUniversidade de São Paulo, Química, USP, BR
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Sourcereponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess

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