Les Benzo[e]pyridoindoles sont identifiés comme inhibiteurs des kinases Aurora. La molécule la plus active, C1, inhibe efficacement à la fois Aurora B et CHK2. Nous avons donc exploité cette potentialité dans des applications de traitements combinés en se basant sur la spécificité restreinte mais multiple de cet inhibiteur. Nous avons mis en place le traitement combiné (Etoposide et C1) sur des lignées cellulaires et des effets additifs pour H358 et synergiques pour U2OS et HL60 sont notés. Ce traitement empêche efficacement la croissance des sphéroides et l'expansion des xénogreffes cellulaires. Un des avantages majeur de cette combinaison est la diminution des doses d'agents de dommages à l'ADN. C1 ouvre une piste pharmacologique basée sur l'altération simultanée de la mitose et de la réparation. La famille des benzo[e]pyridoindoles possède une forme penta-hétérocyclique avec 3 chaines latérales dont les variations peuvent influencer l'activité inhibitrice. Nous avons donc mesuré l'activité antimitotique de différents benzo[e]pyridoindoles. Cette étude structure/fonction permet de définir la contribution des chaînes latérales dans l'activité inhibitrice et d'orienter les futures synthèses. Nous nous sommes également intéressés au composé C4 qui avait un profil atypique d'inhibition de phosphorylation de l'histone H3. Il inhibe cette phosphorylation uniquement en entrée de mitose. Nous avons ainsi pu montrer que la phosphorylation de l'histone H3 n'est pas nécessaire à l'assemblage des chromosomes. Enfin, nous avons caractérisé l'efficacité de la molécule C21, un composé à forte activité anti-proliférative, sur différents modèles cellulaires et animaux. Ce travail révèle les potentialités multiples des benzo[e]pyridoindoles comme nouvelles molécules anti-prolifératives
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00738295 |
| Date | 03 October 2011 |
| Creators | Vu, Hong lien |
| Publisher | Université de Grenoble |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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