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La multiplicité de transport de la P-glycoprotéine : Etudes de modélisation comparative et de docking au sein de la famille des protéines ABC

La P-glycoprotéine (P-gp) appartient à la famille des transporteurs ABC qui confèrent, aux microorganismes pathogènes et cellules tumorales humaines, par transport actif à travers la membrane plasmique, une résistance à de multiples molécules antibiotiques et anticancéreuses sans parenté structurale. Malgré les quelques structures de transporteurs ABC bactériens, la caractérisation par microscopie électronique de la P-gp, et la récente structure de P-gp de souris déposée dans la Protein Data Bank (PDB), obtenir une structure pour la P-gp humaine est d'un intérêt particulier à cause de son importance clinique. Actuellement, il n'existe pas de modèle structural d'interaction P-gp/substrat permettant d'expliquer sa multispécificité. Par modélisation par homologie, nous avons reconstruit trois structures de la Pgp humaine: une en présence et deux autres en absence de nucléotide. La liaison du nucléotide change l'accessibilité du transporteur de la face cytoplasmique vers la face extracellulaire. Ces trois états conformationnels ont été placés dans un environnement membranaire afin de révéler la localisation des mutations spécifiques altérant la liaison de la P-gp à certains médicaments. Enfin, nous avons réalisé une étude de docking sur deux structures modélisées de P-gp de Hamster dans les deux orientations. Ce docking a concerné trois molécules sans aucune ressemblance structurale (vérapamil, vinblastine et tentoxine) mais dont les fixations sont mutuellement soit compétitives, soit non-compétitives. Les meilleures poses obtenues sont compatibles avec l'existence de deux pharmacophores distincts pour la reconnaissance des drogues transportées par la P-gp.

Identiferoai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00711662
Date11 July 2011
CreatorsBessadok, Anis
PublisherUniversité Pierre et Marie Curie - Paris VI
Source SetsCCSD theses-EN-ligne, France
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypePhD thesis

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