La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Il est proposé que celle-ci ait pour origine l'agrégation du peptide l'amyloïde-ß (Aß) qui, produit à l'état monomérique, est retrouvé sous formes de plaques séniles dans le cerveau des patients. Lors de l'agrégation, le peptide se retrouve sous plusieurs formes, dont les formes oligomériques qui présentent la plus grande toxicité envers les neurones. Bien qu'il existe une grande diversité de structures chimiques utilisées comme sondes des plaques séniles, le développement d'outils de détection des formes précoces du processus d'agrégation reste un défi scientifique majeur. Pour cela, il est nécessaire de connaitre à l'échelle moléculaire la nature du(des) site(s) d'interaction entre la sonde et le peptide. Ceci permettrait l'élaboration rationnelle de ligands plus spécifiques pour chaque forme du peptide Aß (monomère, oligomère,...). Dans le cadre de ces travaux de thèse, la mise au point de synthèses modulaires de différents dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole connu pour son interaction avec les agrégats a été effectuée. Ces dérivés permettent l'étude de l'agrégation et de l'identification du(des) site(s) d'interaction par différentes techniques. Au cours de ces travaux, la synthèse et l'étude de quatre principaux dérivés du 2-aryl-benzothiazole ont été réalisées ; (i) un dérivé comportant une amine secondaire présentant des propriétés photophysiques intéressantes, obtenu en 11 étapes avec un rendement global de 23 % ; (ii) un dérivé avec un motif ferrocène pour des études en électrochimie, obtenu avec 13 % de rendement en 11 étapes ; (iii) un dérivé comportant un motif TEMPO radicalaire pour des études par RPE et RMN, obtenu avec un rendement 16 % en 10 étapes ; et (iv) un dérivé comportant un motif diazirine obtenu avec un rendement global de 8 % en 19 étapes pour une étude de marquage par photo-affinité (création d'un lien covalent après irradiation) suivi d'une étude par spectrométrie de masse. Outre les synthèses de ces sondes, des résultats préliminaires des études menées par études photophysiques, électrochimie, RPE, RMN et spectrométrie de masse seront présentées dans ce manuscrit. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease which is the most common cause of dementia in elderly people. It is proposed that it originates from the aggregation of amyloid-ß peptide (Aß), produced in the monomeric state, which is found as senile plaques in the brain of patients. During aggregation, the peptide is found in several forms, including oligomeric forms that are the most toxic to neurons. Although there is a wide variety of chemical structures used as probes for senile plaques, the development of tools to detect early forms of the aggregation process remains a major scientific challenge. To accomplish this, it is necessary to know, at the molecular level, the nature of the interaction site(s) between the probe and the peptide. This would allow the rational design of more specific ligands for each form of the Aß peptide (monomer, oligomer,...). As part of this thesis work, the development of modular syntheses of various derivatives of the 2-aryl-benzothiazole scaffold, known for its interaction with aggregates, was carried out. These derivatives allow the study of the aggregation and identification of the interaction site(s) by different techniques. During this work, the synthesis and study of four main 2-aryl-benzothiazole derivatives were carried out; (i) a derivative containing a secondary amine with interesting photophysical properties, obtained in 11 steps with an overall yield of 23%; (ii) a derivative with a ferrocene unit for electrochemistry studies, obtained with 13% yield in 11 steps; (iii) a derivative with a radical TEMPO moiety for EPR and NMR studies, obtained with a 16% yield in 10 steps; and (iv) a derivative with a diazirine unit obtained with an overall yield of 8% in 19 steps for photoaffinity labelling study (creation of a covalent bond after irradiation) followed by mass spectrometry analysis. In addition to the syntheses of these probes, preliminary results of studies conducted by fluorescence, electrochemistry, EPR, NMR and mass spectrometry will be presented in this manuscript.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOU30125 |
| Date | 13 February 2018 |
| Creators | Pocinho, Alexandre |
| Contributors | Toulouse 3, Pocinho, Alexandre |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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