L’encéphalopathie hépatique (EH) est un syndrome neuropsychiatrique découlant des
complications de l'insuffisance hépatique. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique chronique (IHC) présentent fréquemment une EH minimale (EHM) caractérisée par des dysfonctions cognitives subtiles qui affectent leur qualité de vie. L'insuffisance hépatique entraîne une hyperammoniémie, le facteur central dans la pathogenèse de l'EH. Pourtant, les taux d'ammoniaque sérique ne sont pas
corrélés avec la sévérité de l'EH lors d'une IHC, suggérant que d'autres facteurs y contribuent. L'oedème cérébral est une caractéristique neuropathologique décrite chez les patients souffrant d'une EHM et plusieurs facteurs dont le stress oxydatif, les altérations du métabolisme énergétique et l'augmentation de la glutamine cérébrale pourraient contribuer à la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM
induite par une IHC. Les mécanismes sous-jacents exacts ainsi que les relations entre ces facteurs et l'ammoniaque ne sont pas connus. Présentement, le seul traitement efficace de l'IHC est la transplantation hépatique, une option thérapeutique très limitée.
Le but de cette thèse est de contribuer à l'avancement des connaissances sur les mécanismes sous-jacents liés au rôle du stress oxydatif, de la glutamine et du lactate dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC afin d'envisager de nouvelles options thérapeutiques. Les objectifs précis étaient: 1. Établir le rôle de l’ammoniaque et sa relation avec le stress oxydatif dans la
pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC. 2. Établir le rôle du stress
oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral, sa relation avec l'ammoniaque et l'effet du traitement
avec des antioxydants. 3. Confirmer l'effet synergique entre l'ammoniaque et le stress oxydatif dans la
pathogenèse de l'oedème cérébral. 4. Établir le rôle du lactate et de la glutamine dans la pathogenèse de
l'oedème cérébral et leur relation avec l’ammoniaque. Pour atteindre ces objectifs, 2 modèles animaux
d'EHM obtenus par microchirurgie chez le rat ont été utilisés: 1) la ligature de voie biliaire, un modèle
d'IHC et 2) l'anastomose porto-cave, un modèle d'hyperammoniémie induite par la dérivation
portosystémique.
Nos résultats démontrent que l'ammoniaque et le stress oxydatif indépendamment n'induisent
pas l'oedème cérébral lors d'une EHM. Pourtant, lorsque les 2 facteurs agissent ensemble ils présentent
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un effet synergique qui entraîne le développement de l'oedème cérébral, le stress oxydatif étant une
première insulte, qui est suivie par l'hyperammoniémie comme deuxième insulte. En plus, le stress
oxydatif a été mis en évidence seulement au niveau systémique, et non au niveau central dans notre
modèle d'IHC en association avec l'oedème cérébral, suggérant que le stress oxydatif systémique est une
conséquence de la dysfonction hépatique et que l'hyperammoniémie n’induit pas le stress oxydatif ni
systémique ni central.
Nous avons démontré qu’une augmentation du lactate cérébral est une conséquence directe de
l'hyperammoniémie et joue un rôle important dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM
induite par une IHC, tandis qu’une augmentation de la glutamine au niveau cérébral n'est pas un facteur
clé.
La compréhension de ces mécanismes a entraîné la proposition de 3 nouvelles stratégies
thérapeutiques potentielles pour l'EHM. Elles ciblent la diminution de l'ammoniaque sérique, la
réduction du stress oxydatif et l'inhibition de la synthèse du lactate. / Hepatic encephalopathy (HE) is a metabolic neuropsychiatric syndrome which occurs as a
complication of liver failure/disease. Patients with chronic liver disease (CLD) present often with
minimal HE (MHE) characterized by subtle cognitive dysfunction which impairs their quality of life.
Impaired liver function leads to hyperammonemia which is a central factor in the pathogenesis of HE.
However, ammonia alone is poorly correlated with the severity of HE during CLD, strongly suggesting
other factors may contribute. Brain edema is a neuropathological feature described in MHE patients and
several factors such as oxidative stress, energy metabolism alterations and an increase in glutamine may
to contribute to the pathogenesis of brain edema during HE related to CLD. However the exact
underlying mechanisms and the relationships between these factors and ammonia are poorly understood.
To date, the only effective treatment of CLD remains liver transplantation, a limited therapeutic option.
The aim of this thesis is to advance the knowledge into the mechanisms underlying the role of
oxidative stress, glutamine and lactate in the pathogenesis of brain edema during MHE associated with
CLD in order to uncover new therapeutic options. The study objectives were: 1. Define the role of
ammonia and its relationship with oxidative stress in the pathogenesis of brain edema in CLD. 2. Define
the role of oxidative stress in the pathogenesis of brain edema, its relationship with ammonia as well as
the effect of antioxidant treatment. 3. Confirm a synergistic role of ammonia and oxidative stress in the
pathogenesis of brain edema. 4. Define the role of lactate and glutamine in the pathogenesis of brain
edema and their relationship with ammonia. To achieve these objectives, we used 2 microsurgical rat
models: 1) bile-duct ligation, a cirrhosis model and 2) portacaval anastomosis, a hyperammonemia
model following portal-systemic shunting.
Our findings demonstrate that ammonia and systemic oxidative stress independently do not
induce brain edema in MHE related to CLD. However, when both factors are present, they exert a
synergistic effect leading to the development of brain edema with oxidative stress presenting as a “first
hit”, followed by hyperammonemia as a “second hit”. Moreover, solely systemic and not central
oxidative stress was observed in our CLD rat model in relation to brain edema implying that systemic
oxidative stress is a consequence of liver dysfunction and that central oxidative stress is not a direct
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effect of hyperammonemia in the setting of CLD. Moreover, we revealed that increased cerebral lactate
is a direct consequence of hyperammonemia and also plays an important role in the pathogenesis of
brain edema, while increased cerebral glutamine does not.
The understanding of these mechanisms led to the proposal of three different strategies as
potential HE therapies. These are directed towards lowering ammonia, reducing oxidative stress and
inhibiting lactate synthesis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/12110 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Bosoi Tudorache, Cristina |
| Contributors | Rose, Christopher |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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