Le protéasome est une protéase multimérique essentielle et hautement conservée au cours de l’évolution. Le protéasome 26S eucaryote est l’unité catalytique du système Ubiquitine-Protéasome et contrôle de ce fait de nombreux processus cellulaires. Son dysfonctionnement participe à la pathogenèse de nombreuses maladies. Le protéasome émerge notamment comme une cible thérapeutique de choix dans le traitement de cancers. Il semble donc important d’identifier l’ensemble des processus cellulaires dans lesquels le protéasome est impliqué ainsi que l’ensemble de ses régulateurs.Mon travail de thèse a consisté à identifier et caractériser de nouveaux partenaires physiques et fonctionnels du protéasome par une approche multi-technique. Nous étudions ces facteurs dans l’organisme modèle S. cerevisiae et déterminons s’ils sont fonctionnellement conservés dans les cellules de Mammifères.Après avoir identifié des partenaires physiques et fonctionnels au moyen de cribles à grande échelle, j’ai analysé les données et établi une bibliothèque pondérée de ces partenaires. J’ai ainsi mis en évidence de nouveaux acteurs potentiellement impliqués dans le fonctionnement du protéasome. De plus, j’ai caractérisé les protéines Spg5p et Poc5p. Mes données suggèrent que Spg5p participe à la régulation du protéasome en quiescence. Poc5p, présente à la fois chez l’Homme et la levure, participe à la régulation du protéasome à au moins deux niveaux différents : elle joue un rôle de point de contrôle dans l’assemblage du complexe et un rôle inhibiteur sur son activité. / The proteasome is a highly conserved essential proteolytic machine. The eukaryotic 26S proteasome is the hydrolytic heart of the ubiquitin-mediated degradation pathway and therefore controls many cellular pathways. Its dysfunction is involved in the pathogenesis of numerous diseases. Notably, the proteasome has emerged as an interesting drug target for anti-cancer therapy. It seems therefore important to identify all cellular processes in which the proteasome is involved and all of its regulators.My work was to identify and characterize new physical and functional partners of the proteasome by a multi-technical approach. We characterize these factors in the model organism S. cerevisiae and determine if they are functionally conserved in mammalian cells.After identifying physical and functional partners through large-scale screens, I analyzed the data and developed a weighted library of these partners. I have thus highlighted new actors potentially involved in the proteasome functioning. In addition, I characterized the Spg5p and Poc5p proteins. My data suggest that Spg5p participates in the regulation of proteasome during quiescence. Poc5p, presents both in human and yeast, is involved in the regulation of proteasome at at least two different levels: it acts as a checkpoint in the complex assembly and have an inhibitory effect on its activity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA112128 |
| Date | 03 July 2014 |
| Creators | Pellentz-Lemattre, Céline |
| Contributors | Paris 11, Peyroche, Anne |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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