Le récepteur AT2 de l'Ang II est un récepteur dont les rôles et les mécanismes d'action font l'objet de nombreux débats. Les raisons de cette controverse sont d'une part que les effets liés à son activation dépendent du modèle utilisé, et d'autre part à l'absence de ligand sélectif non-peptidique, qui rendent les études in vivo difficiles. Dans le laboratoire, nous avons montré que l'activation du récepteur AT2 induit l'élongation neuritique dans un modèle n'exprimant que le récepteur AT2 , et les voies de signalisation impliquées ont été étudiées. Nous avons également caractérisé de nouveaux ligands sélectifs pour le récepteur AT2 , dont le M24. Les objectifs de mon projet étaient de 1) vérifier l'implication des membres de la famille des kinases Src (SFK) dans les voies de signalisation menant à l'élongation neuritique induite par le récepteur AT2 , 2) caractériser le M24 et un autre composé, le M132, sur les voies de signalisation et leurs effets dans les cellules NG108-15 et 3) vérifier l'expression et les effets du récepteur AT2 dans un contexte où le récepteur ATI est également présent, soit le cancer de la prostate. Les résultats obtenus avec un inhibiteur non-sélectif des membres SFK, le PP1, indiquent que les membres SFK sont requis pour que le récepteur AT 2 induise l'activation de TrkA, Rapl et p42/p44mapk . De plus, l'expression de la protéine Fyn native (Fyn-WT) augmente à elle seule l'élongation neuritique, alors que l'expression de sa forme dominant-négative (Fyn-DN) inhibe cet effet induit par l'Ang II. Cependant, aucun effet de Fyn-DN n'a été observé sur l'activation des voies de signalisation, indiquant que l'action de Fyn se situerait à un autre niveau. En deuxième lieu, les résultats obtenus sur la caractérisation des composés M24 et M132 indiquent que le M24 agit comme un agoniste du récepteur AT 2 , en induisant à une concentration de 0.1 nM l'élongation neuritique et l'activation des voies de signalisation de façon similaire à l'Ang II et au CGP42112A, un agoniste AT2 . D'un autre côté, le M132 agit davantage comme un antagoniste en inhibant les effets de l'Ang II à la fois sur les voies de signalisation et sur l'élongation neuritique et ce, de façon similaire au PD123,319, l'antagoniste AT 2 le plus fréquemment utilisé. Finalement, en utilisant du tissu prostatique humain, nous avons montré que le récepteur AT2 était exprimé dans le tissu prostatique normal et tumoral, et que sa localisation intracellulaire était modifiée par la progression tumorale, en passant de membranaire dans le tissu normal à intracellulaire dans le tissu tumoral. De plus, en utilisant des cellules épithéliales prostatiques normales en cultures primaires, une stimulation sélective du récepteur AT 2 par le M24 diminue la prolifération cellulaire, et cet effet est potentialisé par une co-incubation avec un inhibiteur du récepteur ATI, le losartan. Ainsi, lorsqu'il est exprimé seul, l'activation du récepteur AT2 induit une différenciation cellulaire. Par contre, en présence du récepteur ATI, son activation inhibe les effets induits normalement par celui-ci, notamment la prolifération cellulaire, dans un contexte de prolifération anormalement élevée. Ensemble, mes résultats montrent bien que les effets du récepteur AT 2 dépendent en grande partie du contexte dans lequel il est exprimé. De plus, la disponibilité de l'agoniste M24 et de l'antagoniste M132 ouvre la porte à de nouvelles études in vivo sur le récepteur AT2 , permettant sa stimulation sélective dans des modèles de nombreuses pathologies où il semble jouer un rôle protecteur, dont les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires, le développement de l'obésité et de la résistance à l'insuline.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/4310 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Guimond, Marie-Odile |
| Contributors | Gallo-Payet, Nicole |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Marie-Odile Guimond |
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