L’hypertension et le déclin de la fonction rénale observés en insuffisance rénale sont associés à une diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO) et à une augmentation de la formation d’angiotensine II (AngII). L’objectif de notre première étude est d’évaluer les altérations cardiovasculaires et rénales causées par l’inhibition chronique de la synthèse du NO chez le rat Harlan Sprague-Dawley (Hsd : SD) ainsi que le rôle de l’AngII. La synthèse du NO est inhibée par l’administration d’un analogue de la L-arginine, le L-NAME (100 mg/kg/jour), administré dans l’eau à boire pendant 3 semaines. Le rôle de l’AngII est évalué à l’aide d’un antagoniste des récepteurs AT1 de l’AngII, le losartan (20 mg/kg/jour). À la fin de l’étude, les rats L-NAME ont une pression artérielle systolique (PAS) élevée par rapport aux animaux témoins. Ils présentent une augmentation de la créatinine sérique et de la protéinurie indiquant une atténuation importante de la fonction rénale. Les dommages rénaux sont caractérisés par de l’ischémie glomérulaire, de l’atrophie tubulaire et de la prolifération myointimale. Les animaux L-NAME présentent une augmentation de l’expression de l’ET-1 et du TGF-β dans les vaisseaux et les reins. On observe également une augmentation des taux d’anion superoxide (•O2-), une espèce réactive de l’oxygène (ROS), dans la paroi des vaisseaux. Le traitement avec le losartan freine l’élévation de la PAS, atténue l’élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie. Le losartan prévient également les dommages glomérulaires, tubulaires et vasculaires observés dans le rein. En plus, le losartan normalise l’expression vasculaire et rénale de l’ET-1 et du TGF-β ainsi que le taux des ROS dans l’aorte thoracique. Afin de déterminer le rôle de l’ET-1, du TGF-β1 et des ROS chez le rat Harlan traité au L-NAME, nous avons administré un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1 (LU135252), un anticorps monoclonal neutralisant le TGF-β (1D11) et un antioxydant (acide lipoïque). L’effet de ces traitements sur la PAS, la créatinine sérique, la protéinurie et les dommages cardiovasculaires et rénaux est évalué après 3 semaines. Malgré l’augmentation au niveau vasculaire et rénale de l’expression de l’ET-1, du TGF-β et des ROS chez les animaux L-NAME, le blocage individuel de chacun de ces facteurs avec soit le LU135252, l’anticorps 1D11 ou l’acide lipoïque n’a eu aucun effet sur l’élévation de la PAS, de la créatinine sérique, de la protéinurie et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux. Dans une deuxième étude, nous avons évalué l’influence du degré d’inhibition de la synthèse du NO sur le développement de l’hypertension et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux chez le rat Hsd : SD et l’implication de l’AngII. L’inhibition de la synthèse du NO est obtenue par le traitement au L-NAME à différentes doses (100, 30 et 5 mg/kg/jour). Le rôle de l’AngII est évalué à l’aide du losartan (20 mg/kg/jour). L’effet de ces traitements sur le taux urinaire de nitrates/nitrites, la PAS, la créatinine sérique, la protéinurie et les dommages histologiques vasculaires et rénaux est évalué après 3, 4 et 12 semaines. Les différentes doses de L-NAME diminuent les taux urinaires de nitrates/nitrites de 95%, 91% et 80% comparativement aux animaux contrôles. Le L-NAME aux doses de 100mg et 30mg/kg/jour augmente la PAS (p< 0.01), la créatinine sérique et la protéinurie en 3-4 semaines. Ces animaux présentent des lésions ischémiques rénales associées à des dommages vasculaires sévères dont de la prolifération myointimale. Par contre, à la dose de 5mg/kg/jour de L-NAME, l’hypertension se développe de façon modérée et les dommages cardiovasculaires et rénaux apparaissent tardivement à 12 semaines. Le traitement avec le losartan atténue l’augmentation de la PAS, de la créatinine sérique, de la protéinurie et des dommages cardiovasculaires et rénaux aux différentes doses de L-NAME. En conclusion, mes travaux démontrent l’importance du NO dans le maintien de la fonction endothéliale. En effet, l’inhibition chronique de la synthèse du NO chez le rat Hsd : SD cause une hypertension sévère et des dommages cardiovasculaires et rénaux majeurs qui dépendent du degré d’inhibition. Ces effets pathophysiologiques sont causés, en partie, par l’action accrue de l’AngII qui peut moduler, entre autres, la production d’ET-1, du TGF-β et des ROS. Le blocage individuel de chacun de ces facteurs ne parvient cependant pas à freiner l’élévation de la PAS, le déclin de la fonction rénale et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux lors de l’inhibition chronique de la synthèse du NO à forte dose (100 mg/kg/jour). Finalement, ces résultats démontrent une relation étroite entre l’AngII et le NO dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages cardiovasculaires et rénaux. / Impaired nitric oxide (NO) bioavailability and increased angiotensin II sensitivity has been implicated in the pathogenesis of hypertension associated with chronic renal failure. The present study was designed to investigate the cardiovascular and renal damages induced by chronic NO synthesis inhibition in Harlan Sprague-Dawley rats (Hsd : SD) and the role of AngII. NO synthesis inhibition is induced by treatment with the L-arginine analogue, L-NAME (100 mg/kg/day), administered in the drinking water for 3 weeks. The role of AngII is evaluated with the AT1 receptor antagonist losartan (20 mg/kg/day). At the end of the study, L-NAME treated rats exhibited increased systolic blood pressure (SBP) compared to control animals. They also showed increased serum creatinine and proteinuria indicating a decline in the renal function. These changes were associated with the development of glomerular ischemia, tubular atrophy and neointimal hypertrophy. L-NAME treated rats also exhibited increased expression of ET-1 and TGF-β1 in the vessels and the kidney. They also presented increased formation of superoxide anion, a reactive oxygen species (ROS), in the thoracic aorta. Treatment with losartan attenuated the increased in SBP, serum creatinine and proteinuria and prevented the glomerular, tubular and vascular damages observed in the kidney. Losartan also normalized vascular and renal expression of ET-1 and TGF-β1 and overproduction of ROS in the thoracic aorta. To determine the specific role of ET-1, TGF-β1 and ROS in L-NAME treated rats, we administered respectively an ETA receptor antagonist (LU135252), a monoclonal antibody neutralizing TGF-β (1D11) and an antioxidant (α-lipoic acid). The effect of these treatments on SBP, serum creatinine, proteinuria and cardiovascular and renal damages was evaluated after 3 weeks. Despite increased level of vascular and renal expression of ET-1, TGF-β and ROS in L-NAME treated rats, treatment with LU135252, the monoclonal antibody 1D11 and the antioxidant α-lipoic acid taken each alone had no effect on the elevation of SBP, serum creatinine, proteinuria and cardiovascular and renal damages. In a second study, we evaluated the effect of different degrees of NO synthesis inhibition on hypertension and cardiovascular and renal damages in Hsd : SD rats and the implication of AngII. Chronic NO synthesis inhibition is induced by treatment with L-NAME at different doses (100, 30, 5 mg/kg/day). The role of AngII is evaluated with losartan (20 mg/kg/day). The effect of these treatments on urinary nitrates/nitrites, SBP, serum creatinine, proteinuria and vascular and renal damages are evaluated after 3, 4 and 12 weeks. The different L-NAME doses decreased urinary nitrates/nitrites by 95%, 91% and 80% as compared to control animals. L-NAME at a dose of 100 and 30 mg/kg/day increased SBP (p< 0.01), serum creatinine and proteinuria within 3-4 weeks. These animals showed renal ischemic lesions associated with myointimal proliferation and lumen obstruction. At a dose of 5 mg/kg/day of L-NAME, SBP increased moderately (p< 0.01) and cardiovascular and renal damages appeared later (week 12). Treatment with losartan attenuated the increased in SBP, serum creatinine, proteinuria and cardiovascular and renal damages at all doses of L-NAME utilized. In conclusion, these studies demonstrate the importance of basal NO release in the maintain of endothelial function. In fact, chronic NO synthesis inhibition in Hsd : SD rats cause severe hypertension and cardiovascular and renal damages which depend on the degree of inhibition. These pathological effects are caused, in part, by the action of AngII which can modulate the production of ET-1, TGF-β and ROS. However, the individual blockade of these factors do not attenuate the elevation of SBP, serum creatinine, proteinuria and the apparition of cardiovascular and renal damages caused by chronic NOS inhibition at a high dose (100 mg/kg/day). Finally, these results demonstrate a close relationship between NO and AngII in the pathogenesis of hypertension and cardiovascular and renal damages.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/18136 |
| Date | 11 April 2018 |
| Creators | Therrien, Frédérick |
| Contributors | Larivière, Richard |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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