Carbonic anhydases (CAs) are ubiquitous enzymes present in human under 15 different isozymes. Each active one catalyzes the hydration reaction of carbon dioxide into bicarbonate anion and proton. Some isozymes contribute to basic physiological processes like among other respiration and acid-base homeostasis while other isozymes are involved in pathologies such as epilepsy (CA VII) and cancer (CA IX). Convulsions observed during epileptic seizures are partly attributed to carbonic anhydrase VII which play a role in neuronal excitation phenomenon. Carbonic anhydrase IX (CA IX) is overexpressed in most cancer tissues and is absent from their normal counterparts. It can acidify the extratumoral medium leading to metastatic behavior.
To improve our knowledge on the role of these isozymes, the design of selective CA VII and IX inhibitors is of a great interest. Otherwise, such compounds can potentially be developed as antiepileptic or anticancer agents. A molecular modeling study which combines a direct (homology modelling, docking) and an indirect (pharmacophore, virtual screening) approach of drug design was conducted to create novel and selective inhibitors. In parallel, original indanesulfonamides were designed, synthesized and their inhibitory potencies against the CAs were determined. Docking studies of some derivatives allowed to rationalize the enzymatic data. Then, we evaluated the effect of some indanesulfonamides on a model of cancer cells. The study of the anticonvulsant activity was performed on an in vivo model. Finally, during this work other series of potentially CA inhibitors were also evaluated for their CA inhibitory activities and for one of them for its anticonvulsant effect.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:fundp.ac.be:ETDFUNDP:FUNDPetd-05202008-141044 |
| Date | 15 May 2008 |
| Creators | Thiry, Anne |
| Contributors | Feron, Olivier, Lambin, Philippe, Lambert de Rouvroit, Catherine, Wouters, Johan, Masereel, Bernard, Flamion, Bruno, Dogné, Jean-Michel |
| Publisher | FUNDP |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://edoc.bib.ucl.ac.be:61/ETD-db/collection/available/FUNDPetd-05202008-141044/ |
| Rights | restricted, J'accepte que le texte de la thèse (ci-après l'oeuvre), sous réserve des parties couvertes par la confidentialité, soit publié dans le recueil électronique des thèses FUNDP. A cette fin, je donne licence à FUNDP : - le droit de fixer et de reproduire l'oeuvre sur support électronique : logiciel ETD/db - le droit de communiquer l'oeuvre au public Cette licence, gratuite et non exclusive, est valable pour toute la durée de la propriété littéraire et artistique, y compris ses éventuelles prolongations, et pour le monde entier. Je conserve tous les autres droits pour la reproduction et la communication de la thèse, ainsi que le droit de l'utiliser dans de futurs travaux. Je certifie avoir obtenu, conformément à la législation sur le droit d'auteur et aux exigences du droit à l'image, toutes les autorisations nécessaires à la reproduction dans ma thèse d'images, de textes, et/ou de toute oeuvre protégés par le droit d'auteur, et avoir obtenu les autorisations nécessaires à leur communication à des tiers. Au cas où un tiers est titulaire d'un droit de propriété intellectuelle sur tout ou partie de ma thèse, je certifie avoir obtenu son autorisation écrite pour l'exercice des droits mentionnés ci-dessus. |
Page generated in 0.0023 seconds