Le carcinome intracanalaire de la prostate (intraductal carcinoma of the prostate, IDC-P) est un variant histologique agressif du cancer de la prostate retrouvé dans environ 20% des spécimens de prostatectomie radicale. L’incidence de l’IDC-P augmente avec l’évolution de la maladie, elle passe de 2% chez les patients avec des cancers localisés à faible risque à plus de 50% chez les patients avec des cancers métastatiques ou récurrents. Malgré l'association de l'IDC-P à la récidive biochimique, au développement de métastases, au décès lié au cancer et à une mauvaise réponse aux traitements standards, environ 40% des hommes avec des IDC-P n’ont pas encore récidivé après cinq ans de suivi. Une portion des hommes avec des IDC-P auraient donc une forme moins agressive de la maladie qui ne nécessite pas de traitement immédiat. Nous avons émis l’hypothèse que l’IDC-P possède des caractéristiques qui permettent de stratifier les patients en catégories pertinentes pour la prise en charge. Nos objectifs étaient de (1) comparer l’infiltration leucocytaire de l’IDC-P à celui du cancer invasif habituel et le tissu bénin et (2) identifier des critères morphologiques dans l’IDC-P qui sont associés à la récidive.
La première étude a été réalisée sur les spécimens de prostatectomie radicale provenant d’une cohorte de 96 patients avec des cancers de la prostate localement avancés. Nous avons marqué par immunohistochimie les cellules exprimant CD3 (lymphocytes T), CD8 (lymphocytes T cytotoxiques), CD45RO (lymphocytes T mémoires), FoxP3 (lymphocytes T régulateurs), CD68 (macrophages), CD163 (macrophages M2), CD209 (cellules dendritiques immatures) et CD83 (cellules dendritiques matures). Le nombre de cellules positives par mm2 a ensuite été calculé dans le tissu bénin, au niveau des marges tumorales, dans le cancer et dans l’IDC-P. L’IDC-P a été retrouvé chez 33 patients (34%). Dans l'ensemble, l'infiltrat immunitaire était similaire chez les patients IDC-P-positifs et IDC-P-négatifs. Cependant, les lymphocytes T FoxP3+ (p < 0,001), les macrophages CD68+ et CD163+ (p < 0,001 pour les deux) et les cellules dendritiques CD209+ et CD83+ (p = 0,002 et p = 0,013, respectivement) étaient moins abondants dans l'IDC-P que dans le cancer invasif adjacent. De plus, les patients ont été stratifiés selon la densité de cellules immunitaires dans l’ensemble de l’IDC-P ou dans les points chauds immunitaires, en patients avec des IDC-P immunologiquement « froids » ou « chauds », avec une tendance vers un meilleur pronostic pour les patients avec des IDC-P « froids ». Un point chaud immunitaire a été défini comme la densité de cellules immunitaires la plus élevée dans les plus grandes lésions d’IDC-P. Par ailleurs, les points chauds immunitaires CD68/CD163/CD209 sont associés au développement de métastases (p = 0,014) et aux décès liés au cancer de la prostate (p = 0,009).
Dans la deuxième étude, la morphologie de l’IDC-P a été examinée sur des tissus, colorés à l’hématoxyline et l’éosine, provenant de spécimens de prostatectomies radicales de 108 hommes avec des IDC-P. Dans la cohorte test (n = 39), nous avons trouvé cinq critères morphologiques associés à une récidive biochimique précoce (avant 18 mois) : les canaux plus larges (> 573 µm de diamètre), la présence de cellules avec des noyaux à contours irréguliers, un score mitotique élevé (> 1,81 mitoses/mm2), la présence de petits vaisseaux sanguins et la présence de comédonécrose. Dans la cohorte de validation (n = 69), deux de ces critères, la présence de cellules avec des noyaux à contours irréguliers et de vaisseaux sanguins, étaient indépendamment associés à un risque accru de récidive biochimique (rapport de risque = 2,32, intervalle de confiance à 95% = 1,09–4,96, p = 0,029). De plus, lorsque nous combinons les critères, la présence de cellules avec des noyaux à contours irréguliers, de vaisseaux sanguins, de scores mitotiques élevés ou de comédonécrose est plus fortement associée à la récidive biochimique (rapport de risque = 2,74, intervalle de confiance à 95% = 1,21–6,19, p = 0,015).
Notre étude sur l’infiltration leucocytaire de l’IDC-P est la première étude décrivant l’environnement immunitaire de l'IDC-P. Nos résultats suggèrent que l’infiltration immunitaire des IDC-P est distinct de celui du cancer invasif habituel. Nous avons montré que l’IDC-P peut être classé comme immunologiquement « froid » ou « chaud », selon les densités de cellules immunitaires. Dans notre étude, les points chauds immunitaires CD68/CD163/CD209 ont prédit la progression vers une maladie métastatique et la survie spécifique au cancer. D'autres études dans de plus grandes cohortes sont nécessaires pour évaluer l'utilité clinique d'analyser l’infiltration immunitaire de l'IDC-P pour mieux prédire le pronostic des patients et améliorer l'immunothérapie chez les patients avec des cancers de la prostate mortels. Par ailleurs, nos résultats sur les critères morphologiques de l’IDC-P suggèrent que l'IDC-P peut être classé comme à faible ou à haut risque de récidive. Nous proposons de combiner deux à quatre critères, dont la présence sont des prédicteurs indépendants de récidive biochimique, pour stratifier les hommes avec des IDC-P en fonction de leur statut de risque. Les critères morphologiques délétères identifiés peuvent être facilement évalués et devront être intégrés pour une application clinique après validation dans de plus grandes cohortes. / Intraductal carcinoma of the prostate (IDC-P) is an aggressive histological variant of prostate cancer detected in approximately 20% of radical prostatectomy specimens. The incidence of IDC-P increases with disease progression, from 2% in patients with low-risk localized cancers to more than 50% in patients with metastatic or recurrent disease. Despite the association of IDC-P with biochemical recurrence, the development of metastases, cancer-related death, and poor response to standard treatments, roughly 40% of men with IDC-P remain biochemical recurrence-free after 5 years of follow-up, therefore not necessarily needing the “aggressive” label. We hypothesized that IDC-P possesses features that allow patients to be stratified into relevant categories for cancer management. Our objectives were to (1) compare the leukocyte infiltration in the IDC-P to the one found in invasive cancer and in benign tissues and (2) identify morphological features in IDC-P that are associated with recurrence.
The first study included radical prostatectomy specimens from a cohort of 96 patients with locally advanced prostate cancer. Immunohistochemical staining of CD3 (T lymphocytes), CD8 (cytotoxic T lymphocytes), CD45RO (memory T lymphocytes), FoxP3 (regulatory T lymphocytes), CD68 (macrophages), CD163 (M2 macrophages), CD209 (immature dendritic cells) and CD83 (mature dendritic cells) was performed. For each slide, the number of positive cells per mm2 in the benign tissues, tumor margins, cancer and IDC-P was calculated. IDC-P was found in a total of 33 patients (34%). Overall, the immune infiltrate was similar in the IDC-P-positive and the IDC-P-negative patients. However, FoxP3+ T cells (p < 0.001), CD68+ and CD163+ macrophages (p < 0.001 for both), and CD209+ and CD83+ dendritic cells (p = 0.002 and p = 0.013, respectively) were less abundant in the IDC-P than in the adjacent invasive cancer. Moreover, the patients were classified as having immunologically “cold” or “hot” IDC-P, according to the immune-cell densities averaged in the total IDC-P or in the immune hotspots. An immune hotspot was defined as the highest immune-cell density in the largest IDC-P lesions. Interestingly, the CD68/CD163/CD209-immune hotspots predicted metastatic dissemination (p = 0.014) and PCa-related death (p = 0.009) in a Kaplan–Meier survival analysis.
In the second study, IDC-P morphology was analyzed on tissues, stained with hematoxylin and eosin, from radical prostatectomy specimens of 108 men with IDC-P. In the test cohort (n = 39), we found five morphological criteria associated with early biochemical recurrence (before 18 months): larger duct size (> 573 µm in diameter), the presence of cells with irregular nuclear contours, a high mitotic score (> 1.81 mitoses/mm2), the presence of small blood vessels and the presence of comedonecrosis. In the validation cohort (n = 69), two of these criteria, the presence of cells with irregular nuclear contours and blood vessels, were independently associated with an increased risk of biochemical recurrence (hazard ratio = 2.32, 95% confidence interval = 1.09–4.96, p = 0.029). Additionally, when combining the criteria, the presence of any cells with irregular nuclear contours, blood vessels, high mitotic score, or comedonecrosis showed a stronger association with biochemical recurrence (hazard ratio = 2.74, confidence interval = 1.21–6.19, p = 0.015).
Our study on the leukocyte infiltration of IDC-P is the first report describing the immune cell landscape of IDC-P. Our results suggest that the immune infiltrate of IDC-P is distinct from the one in the associated invasive prostate cancer. We showed that IDC-P can be classified as immunologically “cold” or “hot”, depending on the immune-cell densities. In our study, CD68/CD163/CD209-immune hotspots predicted progression to metastatic disease and cancer-specific survival. Further studies in larger cohorts are necessary to evaluate the clinical utility of assessing specific immune infiltrates in IDC-P with regards to patient prognosis and outcomes, and eventually, the use of immunotherapy for patients with lethal prostate cancers. Furthermore, our study on the morphology of IDC-P suggests that IDC-P can be classified as low versus high-risk of recurrence. We propose combining two to four criteria, whose presence are independent predictors of biochemical recurrence, to stratify men with IDC-P according to their risk status. The defined morphologic criteria can be easily assessed and should be integrated for clinical application following validation in larger cohorts.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32595 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Diop, Mame Kany |
| Contributors | Trudel, Dominique, Mes-Masson, Anne-Marie |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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