As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são doenças hematológicas caracterizadas pela proliferação aumentada e acúmulo de células mieloides maduras de uma ou mais séries hematopoéticas: granulocítica, eritrocítica, megacariocítica ou mastocítica. Os pacientes com NMP podem apresentar mutações como a JAK2V617F, MPL e CALR, cujas descrições foram fundamentais para o início da elucidação da fisiopatologia das NMP. As células neoplásicas das NMP apresentam resistência à apoptose e proliferação celular exacerbada. Sabe-se ainda que essas doenças são consideradas oncoinflamatórias e pré-leucêmicas. Apesar de todos esses conhecimentos sobre os mecanismos moleculares e celulares envolvidos na patogênese das NMP, não há até a presente data tratamentos eficazes que curam ou alteram a história natural de progressão dessas desordens para LMA. Pelo exposto, foi aqui investigada a potencial participação dos membros da via de sinalização Hippo na fisiopatologia das NMP BCR-ABL1 negativas mais frequentes, a policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE) e mielofibrose primária (MF). A via de sinalização Hippo foi descrita como supressora de tumor e é uma das responsáveis pela regulação da proliferação, diferenciação e morte celular. Foi analisada, ainda nesse estudo, a correlação dos níveis de expressão dos genes da via Hippo com o perfil de citocinas plasmáticas dos pacientes com PV, TE e MF, a associação com o \"status mutacional\" e com a expressão dos genes que regulam a apoptose celular pela via intrínseca. Os principais achados nos pacientes com PV foram a diminuição da expressão dos genes supressores de tumor LATS2, MST1 e MST2 acompanhada pela presença de elevada concentração de citocinas pró-inflamatórias e fenótipo de resistência a apoptose. Na TE, os dados relevantes foram a detecção da diminuição da expressão dos genes supressores de tumor LATS1, LATS2 MST1 e SAV1, e o observação da relação entre alta expressão dos genes SAV1 e MOB1B e a mutação da CALR. Em MF destaca-se a redução da expressão dos genes SAV1 e TAZ da via de sinalização Hippo e do gene AURKB do ciclo celular. Em conclusão, os dados indicam que a diminuição da expressão dos genes supressores de tumor da via Hippo contribui para a fisiopatologia e para o fenótipo de resistência das células neoplásicas à apoptose das NMP. / Myeloproliferative neoplasms (MPN) are hematological disorders characterized by increased proliferation of mature myeloids cells of one or more hematopoietic series: granulocytic, erythrocytic, megakaryocytic or mastocytic. Patients with MPN may present mutations such as JAK2V617F, MPL and CALR, which were essential descriptions for the beginning of pathophysiological elucidation of MPN. The NMP neoplastic cells show resistance to apoptosis and exacerbated cell proliferation. It is known that these entities are considered also oncoinflamatory and pre-leukaemic. Despite all this knowledge about the molecular and cellular mechanisms involved in the pathogenesis of MPN, there are no effective treatments that cure or alter the natural history of progression of these disorders to AML. For the above, a participatory potential of the Hippo signaling pathway members in the pathophysiology of the most frequent negative BCR-ABL1 MPN, the polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF) were investigated. The Hippo signaling pathway has been described as tumor suppressor and is responsible for the regulation of proliferation, differentiation and cell death. The correlation analysis of the expression levels of the Hippo pathway genes with the plasma cytokine profile of patients with PV, ET and PMF, the association with the mutational status and the expression of the genes that regulate intrinsic cellular apoptosis were performed. The main findings in patients with PV were decreased expression of the tumor suppressor genes LATS2, MST1 and MST2 accompanied by the presence of high concentration of proinflammatory cytokines and phenotype of resistance to apoptosis. In ET, relevant data were the detection of decreased expression of the tumor suppressor genes LATS1, LATS2 MST1 and SAV1, and the observation of the relationship between high expression of the SAV1 and MOB1B genes and the mutation of the CALR. In PMF, stands out the reduction of the SAV1 and TAZ gene expression of the Hippo signaling pathway and the AURKB gene of the cell cycle. In conclusion, the data indicate that decreased expression of the tumor suppressor genes of the Hippo pathway contributes to the pathophysiology and neoplastic cell resistance phenotype to the apoptosis of MPN.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-23052019-090023 |
| Date | 23 August 2018 |
| Creators | Cacemiro, Maira da Costa |
| Contributors | Castro, Fabíola Attié de |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Reter o conteúdo por motivos de patente, publicação e/ou direitos autoriais. |
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