Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwerwiegende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, deren pathogene Ursache in Zusammenhang mit Autoantikörpern gegen Aquaporin 4 (AQP4) steht. In einem intrathekalen Passiv-Transfermodell der Ratte wurden die Auswirkungen von NMO-Immunglobulin (IgG) aus Plasmapheresematerial und rekombinanten Antikörpern gegen AQP4 sowie der Effekt von additiver Applikation von humanem Komplement untersucht. NMO-IgG, rekombinante Antikörper und modifizierte Antikörper ohne Fähigkeit zur Aktivierung der Komplementkaskade waren bei repetitiver Applikation in der Lage, auch ohne additives humanes Komplement NMO-ähnliche progrediente motorische Symptome zu induzieren. Durch Ko-Injektion von humanem Komplement konnte keine signifikante Exazerbation der Pathologie bewirkt werden.
MRT-Studien zeigten lokale Schrankenstörungen am Ort der höchsten Antikörperkonzentration. In histologischen Aufarbeitungen von Rückenmarksschnitten zeigten sich lokale Deposition an humanem IgG, ein dazu korrelierender Verlust an AQP4 sowie eine darüber hinausgehende Reduktion des Glutamattransporters EAAT2, während GFAP-reaktive Astrozyten tendenziell hypertroph und vermehrt waren. Auch bei additiver Applikation von humanem Komplement wiesen die Läsionsareale im Gegensatz zu histopathologischen Befunden bei NMO-Patienten und anderen Tiermodellen nur eine geringe Ablagerung von aktivem Komplement und wenig Infiltration durch ED1-positive Makrophagen auf. Da in einem Kontrollexperiment mit intrazerebraler intraparenchymaler Applikation von NMO-IgG die beschriebene additive Zytotoxizität von humanem Komplement reproduziert werden konnte, erscheint die Verwendbarkeit des intrathkalen Modells zur Evaluation der Wirkung von humanem Komplement bei Autoimmunerkrankungen mit intraspinalen Zielepitopen nicht geeignet.
Die Ergebnisse lassen sich als Komplement-unabhängige intrinsische Wirkungen von Antikörpern gegen AQP4 deuten, die in einer Reduktion der Oberflächenexpresseion von AQP4 und EAAT2 resultieren und zu einer progredienten Myelopathie führen. Neben der bekannten Antikörper-induzierten Komplement-abhängigen Zytotoxizität könnten diese Effekte einen bislang nicht beschriebenen zusätzlichen Pathomechanismus bei der NMO darstellen. / Neuromyelitis optica (NMO) is a severe autoimmune disorder of the central nervous system that is causally linked to autoantibodies against aquaporin-4 (AQP4). In a intrathecal passive transfer rat model the effects of purified patient NMO-immunoglobuline (IgG) and recombinant anti-AQP4-antibodies were studied as well as those of additional application of human complement. Repetitive application of NMO-IgG, recombinant antibodies and modified antibodies without the ability of activation of the complement cascade caused NMO-like progressive symptoms. Additional application of human complement did not exacerbate the pathologic symptoms.
MRI-studies revealed local spinal cord lesions at the site of the highest antibody concentration. Histopathological analysis of the spinal cord showed local deposition of human IgG, a corresponding loss of AQP4 and - even more pronounced - of the excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2), whereas immunoreactivity to the astrocytic marker glial fibrillary acid protein (GFAP) was increased. Even by additional application of human complement, only little deposition of activated complement und poor infiltration by ED1-positive macrophages was observed. However, direct intracerebral application of NMO-IgG revealed complement dependent cytotoxicity as described previously; therefore the intrathecal passive transfer model is not suited to evaluate the effects of human complement in autoimmune disorders with intraspinal targets.
The results can be interpreted as intrinsic effects of anti-AQP4-antibodies that are independent of complement activation and that reduce expressivity of AQP4 und EAAT2 and cause a progressive myelopathy. Additionally to the previously described antibody and complement dependent cytotoxicity, these effects might be a new pathogenic pathway in neuromyelitis optica.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:10578 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Ruschil, Christoph |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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