La mesure de flux métaboliques cérébraux, en particulier de ceux participant au métabolisme énergétique, présente un intérêt majeur autant d'un point de vue fondamental, pour la compréhension des réactions biochimiques et de leur couplage, que d'un point de vue clinique, pour la mise à jour de biomarqueurs d'évolution des pathologies neurodégénératives et la détermination des mécanismes déficients sous jacents. Ainsi, au cours des dernières décennies, des techniques de neuroimagerie atraumatiques et non invasives permettant la mesure de flux métaboliques cérébraux, parmi lesquelles la tomographie par émission de positrons (TEP) et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (SRM), ont connu un développement considérable. Plus particulièrement, la SRM du 31P présente la caractéristique et l'avantage de permettre la mesure directe du flux cérébral de synthèse d'ATP, et ce sans injection de précurseur marqué. Cependant, cette approche apparaît encore à ce jour un défi méthodologique et des études de validation complémentaires restent nécessaires afin de démontrer la pertinence de la SRM du 31P pour la mesure de la synthèse énergétique cérébrale. Dans ce contexte, une étude de neuroimagerie multimodale, basée sur l'utilisation de nouvelles techniques de neuroimagerie, a été menée afin de permettre, dans un même temps, d'obtenir une vision intégrée du métabolisme énergétique cérébral et de valider la méthode de transfert de saturation par SRM du 31P comme une méthode de mesure robuste et quantitative de la synthèse d'ATP cérébrale. Plus précisement, la consommation régionale de glucose CMRglc, la vitesse du cycle de Krebs (VTCA) et la vitesse de synthèse d'ATP (VATP) ont été mesurées dans le cerveau de primate sain respectivement par PET 18F-FDG, SRM du 13C et transfert de saturation par SRM du 31P. Ces trois mesures complémentaires, réalisées dans une zone cérébrale définie chez les mêmes animaux en conditions physiologiques identiques, ont conduit aux résultats suivants : CMRglc= 0.27 ± 0.07 μmol/g/min, VTCA = 0.63 ± 0.12 μmol/g/min et VATP = 7.8 ± 2.3 μmol/g/min. La cohérence de ces trois flux avec les valeurs rapportées dans la littérature, mais surtout leur cohérence l'un par rapport à l'autre, a permis de valider la méthode de transfert de saturation par SMR du 31P pour la mesure directe de la synthèse d'ATP cérébrale. Cette étape de validation ayant été conduite, l'intérêt de la technique de transfert de saturation a, dans un deuxième temps, été évalué en clinique sur une population de patients atteints de la maladie de Huntington (MH). Une attitude exploratoire a été adoptée, dans laquelle les concentrations en métabolites phosphorylés, le pH cérébral et la vitesse de synthèse d'ATP ont été évalués. Cette étude a permis en premier lieu de mettre en évidence un maintien de l'homéostasie métabolique chez les patients Huntington (HD), en particulier en ATP, Pi et PCr, et ce malgré une atrophie cérébrale importante. Une diminution de la vitesse de synthèse d'ATP cérébrale a également été observée chez ces patients. Cependant, au vu de la faible sensibilité de la méthode de transfert de saturation par SRM du 31P, la significativité de cette diminution n'a pu être établie. Enfin, une augmentation significative du pH cérébral a été mesurée chez les patients HD relativement aux contrôles. Cette alcalinisation cérébrale, pour la première fois mesurée dans la MH, présentait de plus une corrélation avec les scores cliniques moteurs évalués chez les patients HD, démontrant l'intérêt potentiel de la mesure de pH cérébral pour le suivi de la pathologie. Au vu de ce résultat, une étude visant à évaluer la précocité des variations de pH associées à laMH a été réalisée sur un modèle rongeur au cours d'une intoxication chronique à l'acide 3-nitropropionique (3NP), neurotoxine mitochondriale. Cette étude a permis de mettre en évidence une augmentation significative du pH cérébral précédant l'apparition de lésions striatales, démontrant la potentialité du pH cérébral comme biomarqueur précoce de la MH. Au niveau biochimique, il a été montré que variations de pH et pourcentages d'inhibition de la succinate déshydrogénase (SDH), cible spécifique du 3NP, présentaient la même évolution temporelle au cours du protocole d'intoxication. Des hypothèses sur les mécanismes biochimiques sous jacents ont alors été proposées afin de tenter d'expliquer les variations de pH cérébral mesurées dans cette étude.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00743243 |
| Date | 17 September 2008 |
| Creators | Chaumeil, Myriam |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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