Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a chronic disorder that affects millions of peopleworldwide. Although the etiology behind the disease is yet unknown, current theoriespropose a complex interplay between genetic susceptibility, exposure to environmentalfactors and exacerbated immune responses. While important efforts have been made to linkgenetics and environmental factors to IBD pathogenesis, a major challenge remains to assignthem a causative role. Particularly since most of the IBD-risk genetic polymorphisms arefound in non-coding regions (NCRs) with unknown regulatory activity, and for the lack ofknowledge about how environmental factors can modulate the function of these elements invivo . A main problem to address this challenge in IBD research is the lack of an appropriatemodel system in vivo that allows for high-throughput experiments with combinations ofdifferent IBD-risk factors, while keeping the in vivo context. In this work, we sought toovercome this issue by using a zebrafish reporter for a specific human IBD-risk NCR, inorder to investigate the modulation of this element by two groups of common environmentalfactors: pollutants, such as PolyFluoroAlkyl Substances (PFASs); and diet, by activation ofdietary sensors. We found that the activity of the WT-NCR in zebrafish larvae was increased in the presenceof PFAS, while the activation of the dietary sensor PPAR δ decreased the activity. These datalead us to suggest that the function of PFAS can be counteracted by PPARδ activation.Therefore, we propose zebrafish as a suitable in vivo model in which we can screen forpotentially harmful or beneficial effects of environmental factors in the activity of humannon-coding regions. / Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är en kronisk störning som drabbar miljontals människorvärlden över. Även om etiologin bakom sjukdomen fortfarande är okänd, föreslår nuvarandeteorier ett komplext samspel mellan genetisk mottaglighet, exponering av miljöfaktorer ochförvärrat immunförsvar. Även om stora ansträngningar har gjorts för att koppla genetik ochmiljöfaktorer till IBD-patogenes, återstår en stor utmaning att tilldela dem en orsakande roll.Särskilt eftersom de flesta av IBD-riskgenetiska polymorfismer finns i icke-kodande regioner(NCR) med okänd reglerande aktivitet samt för bristen på kunskap om hur miljöfaktorer kanmodulera funktionen hos dessa element in vivo . Ett huvudproblem för att möta dennautmaning i IBD-forskning är avsaknaden av ett lämpligt modellsystem in vivo som möjliggörexperiment med hög kapacitet och kombinationer av olika IBD-riskfaktorer in vivo . I dettaarbete försökte vi få svar på denna fråga genom att använda en zebrafiskreporter för ettspecifikt humant IBD-risk icke-kodande område. Detta möjliggjorde att vi kunde undersökamodulering av två gemensamma miljöfaktorer: föroreningar, såsom PolyFluoroAlkyl-ämnen(PFASs); och diet, genom aktivering av dietsensorer. Vi fann att aktiviteten i WT-NCR hos zebrafisklarver ökade i närvaro av PFAS, medanaktiveringen av dietsensorn PPARδ minskade aktiviteten. Denna data leder till att vi antyderatt funktionen för PFAS kan motverkas genom PPARδ-aktivering. Därför föreslår vizebrafisk som en lämplig in vivo -modell, i vilken vi kan screena för potentiellt skadliga ellergynnsamma effekter av miljöfaktorer i mänskligt icke-kodande DNA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UPSALLA1/oai:DiVA.org:kth-278579 |
| Date | January 2020 |
| Creators | Westling, Mikaela |
| Publisher | KTH, Skolan för kemi, bioteknologi och hälsa (CBH) |
| Source Sets | DiVA Archive at Upsalla University |
| Language | English |
| Detected Language | Swedish |
| Type | Student thesis, info:eu-repo/semantics/bachelorThesis, text |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | TRITA-CBH-GRU ; 2020:124 |
Page generated in 0.002 seconds