Selbstreproduktion ist eines der Kennzeichen aller lebenden Organismen. Der Zellzyklus dient der Selbstreproduktion in einzelligen Organismen. In mehrzelligen Organismen ist der Zellzyklus darüber hinaus für andere lebenswichtige Prozesse, einschließlich Immunreaktionen, unerlässlich. In dieser Arbeit wird eine Methode entwickelt mit der die Dauer der Zellzyklus Phasen bestimmt werden kann. Kenntnis über die Zellzyklusphasendauer ermöglicht vorherzusagen, wie schnell eine Population von proliferierenden Zellen wachsen wird, oder wie viele neue Zellen pro Stunde in einem Gewebe geboren werden. Im Kapitel 1 dieser Arbeit wird ein Zellzyklusmodell aufgestellt und mit experimentellen Bromdesoxyuridin Daten verglichen. Die Analyse zeigt, dass das Modell gut die experimentelle Kinetik beschreibt, hebt jedoch auch hervor dass einige der Parameter nicht identifiziert werden können. Dieses Problem wird in Kapitel 2 bearbeitet, wo zwei Ansätze erforscht werden, um den Informationsgehalt der Experimente zu erhöhen. In einem ersten Ansatz wird die Theorie der Versuchsplanung angewendet, um optimale Versuchspläne zu bestimmen. In einem zweiten Ansatz wird das übliche Bromdesoxyuridin Protokoll durch ein zweites Nukleosid erweitert. Beide Methoden verbessern in silico erheblich die Genauigkeit und Präzision der Abschätzungen. Im dritten Kapitel wird die Methodik in der Analyse der Keimzentrumsreaktion angewendet. Ein erheblicher Zufluss von Zellen in die dunkle Zone von Keimzentren wird vorhergesagt, und die Ansicht einer extrem schellen Zellteilung im Keimzentrum erscheint in dem Modell als ein Artefakt der Zellmigration. / Self-reproduction is one of the distinguishing marks of living organisms. The cell cycle is the underlying process by which self-reproduction is accomplished in single-celled organisms. In multi-cellular organisms, the cell cycle is in addition indispensable for other vital processes, including immune reactions. In this thesis a method is developed that allows to estimate the time it takes for a dividing cells to complete the CC phases. Knowledge of the CC phase durations allows to predict, for example, how fast a population of proliferating cells will grow in size, or how many new cells are born per hour in a given tissue. In Chapter 1 of this thesis, a cell cycle model with delays and variability in the completion times of each phase is developed. Analytical solutions are derived to describe a common experimental technique used for cell cycle analysis, namely pulse labeling with bromodeoxyuridine (BrdU). Comparison with data shows that the model reproduces closely measured cell cycle kinetics, however also reveals that some of the parameter values cannot be identified. This problem is addressed in Chapter 2. In a first approach, the framework of D-optimal experimental designs is employed, in order to choose optimal sampling schemes. In a second approach, the prevailing protocol with a single nucleoside is modified by adding a second nucleoside analog pulse. Both methods are tested and the results suggest that experimental design can significantly improve parameter estimation. In Chapter 3, the model is applied to the germinal center reaction. A substantial influx of cells into the dark zone of germinal centers is predicted. Moreover the wide-held view of rapid proliferation in germinal centers, appears, under this model, as an artifact of cell migration.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17905 |
| Date | 21 May 2015 |
| Creators | Weber, Tom |
| Contributors | Or-Guil, Michal, Carneiro, Jorge, Hartmann, Carsten |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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