Orientador: Anibal E. Vercesi / Tese (doutorado) - Univesidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-25T06:18:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1999 / Resumo: A exposição de mitocôndrias a quantidades excessivas de Ca2+ pode levar a uma permeabilização não seletiva da membrana mitocondrial interna, conhecida como transição de permeabilidade mitocondrial (TPM). Estudos indicam que a TPM pode desencadear tanto a morte celular programada (apoptose) quanto acidental (necrose), e é inibida pela proteína antiapoptótica Bcl-2. Além disso, a apoptose e necrose envolvem processos de estresse oxidativo celular.
Neste trabalho, integramos essas duas linhas de pesquisa, demonstrando que a permeabilização mitocondrial associada à TPM ocorre secundariamente à oxidação de proteínas de membrana, causada por espécies reativas de oxigênio geradas pela organela na presença de Ca2+. Nossos experimentos comprovam que a TPM pode ser inibida por catalase e peroxidases tiólicas como a tiorredoxina peroxidase e ebselen. Verificarnos também que células hiperexpressam Bcl-2 são resistentes à TPM induzida por estresse oxidativo mitocondrial, mas não pelo óxido de fenil arsina, que se liga diretamente a grupamentos tiólicos de proteínas. Além disso, mitocôndrias que hiperexpressam Bcl-2 tem maior resitência à oxidação de NAD(P)H.
Deste modo, demonstramos que a permeabilização mitocondrial associada à TPM é causada por espécies reativas de oxigênio. O Bcl-2, que aumenta o poder redutor celular, previne a TPM por aumentar a capacidade redutora da mitocôndria. / Abstract: Excessive mitochondrial Ca2+ uptake may lead to a non-selective permeabilization of the inner mitocondrial membrane, known as mitocondrial permeability transition (MPT).
Recent studies have shown that MPT may act as a trigger for both programmed cell death (apoptosis) or accidental cell death (necrosis), and that this process is inhibited by the anti apoptotic protein Bc1-2. Other studies have shown that both apoptosis and necrosis involve conditions of cellular oxidative' stress. Here, we propose a model for the occurance of MPT which integrates these findings.
We demonstrate that mitochondrial permeabilization under conditions ofMPT is secondary to mitochondrial membrane protein thiol oxidation promoted by Ca2+ -stimulated, mitochondrially-generated reactive oxygen species. Thus, MPT is inhibited by catalase and the thiol peroxidases thiorredoxin peroxidase and ebselen. We also verified that mitochondria fIom cells overexpressing the Bc1-2 protein are resistant to MPT induced by mitochondrial oxidative stress, but not phenylarsine oxide, which binds direct1y to mitochondrial membrane protein thiol groups. In addition, Bc1-2 overexpressing cells are resistant to mitochondrial NAD(P)H oxidation.
Taken together, our results show that non-selective mitochondrial permeabilization associated to MPT is caused by mitochondrially-generated reactive oxygen species. Bc1-2, which increases the cellular reductive capacity, prevents MPT by incrementing mitochondrial reducing power. / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Meste em Ciencias Médicas
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/311122 |
| Date | 08 September 1999 |
| Creators | Kowaltowski, Alicia Juliana |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Vercesi, Anibal Eugenio, 1946- |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 110f. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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