Le sujet de thèse concerne l’immunothérapie induite par des glycolipides synthétiques dont le chef de file est le KRN7000. Ce composé montre une activité à stimuler le système immunitaire renforçant l’action antitumorale. Cependant, comme la plupart des principes actifs, le KRN 7000 n’est pas spécifique des cellules tumorales. Pour pallier ce manque de spécificité, nous avons envisagé de coupler des glycolipides à un agent ciblant des cellules tumorales selon deux approches. La première a consisté à lier de manière covalente l’agent ciblant au glycolipide via un espaceur, ce qui a permis d’évaluer si le greffage de cet immunostimulant sur l’agent ciblant ne perturberait pas la reconnaissance par le récepteur membranaire. Concernant la seconde approche, une étude préliminaire reposant sur le relargage du KRN7000 a été abordé en préparant une prodrogue du glycolipide. Un autre problème du KRN7000 est qu’il n’est pas sélectif vis-à-vis de deux voies d’activation du système immunitaire. Pour pallier ce problème, la synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques d’alpha-galactosylcéramides plus stables et plus sélectifs de la voie Th1 a été envisagée. La stratégie de synthèse met en œuvre une cycloaddition 1,3-dipolaire entre un C-vinyl glycoside et une nitrone. Dans un premier temps, une étude méthodologique de cette réaction a d’abord été réalisée. Dans un deuxième temps, la fonctionnalisation du cycle isoxazolidine puis son ouverture devrait permettre d’accéder aux analogues ciblés. / This PhD work concerns glycolipid-induced activation of immune system with KRN7000 as lead compound. This latter has shown its ability to stimulate NKT cells which are T cells of the immune system resulting in potent antitumor activity. However, like lots of drugs, KRN7000 is not specific for tumor cells. To tackle this lack of specificity, we plan to graft glycolipids to a targeting agent for tumor cells following two approaches. The aim of the first one was to bind covalently the glycolipid to the targeting agent in order to determine the effect of the glycolipid grafting onto the targeting agent on the recognition by the membrane receptor. Regarding the second approach, a preliminary study based on the KRN7000 release was performed by synthesizing a glycolipid prodrug. Another drawback of the KRN7000 is the lack of selectivity towards two ways of activation of the immune system. In order to favor the Th1 immune response, the synthesis of new C-glycosidic analogues of alpha-galactosylceramides was implemented. The synthetic strategy has involved a 1,3-dipolar cycloaddition between a C-vinyl glycoside and a nitrone. First, a methodologic study about this reaction was performed. Then functionalization of the obtained isoxazolidine ring and the N-O bond cleavage should lead to the expected original analogs.
Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018LEMA1027 |
Date | 03 December 2018 |
Creators | Rouzier, Florian |
Contributors | Le Mans, Guillarme, Stéphane, Pipelier, Muriel |
Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
Language | French |
Detected Language | French |
Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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