A anandamida, um dos principais endocanabinóides estudados, além de se ligar aos receptores CB1, em altas doses, também é capaz de ativar os receptores vanilóides de potencial transitório tipo-1 (TRPV1). Evidências experimentais indicam que a sinalização mediada por CB1 facilita, enquanto TRPV1 prejudica, a resposta de adaptação a situações de estresse, tornando o animal mais susceptível a suas consequências comportamentais. Estudos demonstram que a inibição da enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), responsável pela hidrólise da anandamida, apresenta efeito tipo-antidepressivo, efeito este também observado quando administrado antagonista de TRPV1. Portanto, a ação combinada de inibição da FAAH e bloqueio de TRPV1 poderia ter potencial efeito antidepressivo. Diante destas evidências, o objetivo do presente trabalho foi investigar se a administração sistêmica de AA-5HT, droga que inibe a FAAH e bloqueia TRPV1, em camundongos submetidos ao teste do nado forçado, promove um efeito tipo-antidepressivo; e ainda, se esse comportamento estaria relacionado com a ativação de receptores canabinóides CB1 e com bloqueio dos receptores vanilóides TRPV1. Camundongos Swiss machos receberam injeção intraperitoneal de AA-5HT (0.1, 0.3, e 1 mg/kg), inibidor da FAAH (URB597 - 0.03, 0.1, 0.3, 1, e 3 mg/kg), antagonista TRPV1 (SB366791 - 0.03, 0.1, 0.3, 1 e 3 mg/kg) e antagonista CB1 (AM251 - 1 e 3 mg/kg) ou o veículo correspondente e, 30 minutos depois, os mesmos animais foram submetidos ao teste do campo aberto. Imediatamente após foram submetidos ao teste do nado forçado. O tratamento com AA-5HT na dose de 0.3mg/kg reduziu significativamente o tempo de imobilidade no teste do nado forçado, sem alterar a atividade locomotora. Por outro lado, as doses testadas de URB597, SB366791 e AM251 não reduziram significativamente o tempo de imobilidade quando comparadas ao grupo veículo. E ainda, não foi observada somação de efeito da coadministração de doses equipotentes e subefetivas de SB366791 e URB597 no teste do nado forçado. Por fim, a pré-administração do antagonista CB1 (AM251) não alterou o tempo de imobilidade de AA-5HT. Apesar disso, quando o AA-5HT foi pré-administrado com o veículo utilizado para diluir o AM251, apresentou aumento significativo no tempo de imobilidade quando comparado aos animais pré-tratados com salina, comprometendo assim a investigação sobre a participação dos receptores CB1 no efeito do AA-5HT. Sendo assim, nossos resultados sugerem que a administração sistêmica de AA-5HT produz um efeito tipo-antidepressivo no teste do nado forçado. Entretanto, mais estudos são necessários para avaliar o envolvimento dos receptores CB1 neste comportamento. / Anandamide, one of the most studied endocannabinoids, acts through interaction with CB1 cannabinoids receptors, and, in higher doses, activate TRPV1 receptor. Experimental evidence shows that CB1-mediated signaling improve, while TRPV1-signaling impairs the adaptative response to stressful situations, thus increasing the susceptibility to behavioral consequences. The administration of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH), responsible for anandamide hydrolysis, exerts antidepressant-like effects in preclinical models. The same effect is observed when TRPV1 antagonist is administered. Therefore, the combined blockade of FAAH and TRPV1 could potentially represent an interesting pharmacological tool to induce antidepressant effects. Based on that, the aim of this study was to investigate if AA-5HT, a FAAH inhibitor and TRPV1 blocker, would induce antidepressant-like effect in mice, and to evaluate the participation of TRPV1 and CB1 receptors in this effect. Male Swiss mice received an intraperitoneal injection of AA-5HT (0.1, 0.3, e 1 mg/kg), FAAH inhibitor (URB597 - 0.03, 0.1, 0.3, 1, e 3 mg/kg), TRPV1 antagonist (SB366791 - 0.03, 0.1, 0.3, 1 e 3 mg/kg) and CB1 antagonist (AM251 - 1 e 3 mg/kg) or the corresponding vehicle and, 30 minutes later, they were individually submitted to the open field test. Immediately after this, the same animal was submitted to the forced swimming test. Our results showed that the treatment with AA-5HT at dose 0,3mg/kg significantly reduced the immobility time in the forced swim test without changing the locomotor activity. On the other hand, the tested dose range of URB597, SB366791 e AM251 did not significantly reduced the immobility time when compared to vehicle group. Furthermore, there was no observed effect of the coadministration of equipotent and sub-effective doses of SB366791 and URB597 on forced swim test. Finally, pre-administration of the CB1 antagonist (AM251) did not alter the immobility time of AA-5HT. However, when AA-5HT was pre-administered with the vehicle used to dilute AM251, it showed a significant increase in immobility time when compared to animals pretreated with saline, thus compromising the study about the participation of CB1 receptors in the effect of AA-5HT. Thus, our results suggest systemic administration of AA-5HT produces an antidepressant-like effect on FST. However, further studies are needed to evaluate the involvement of CB1 receptors in this behavior.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-07062018-142959 |
| Date | 04 April 2018 |
| Creators | Silveira, Kennia Moura |
| Contributors | Joca, Sâmia Regiane Lourenço |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Reter o conteúdo por motivos de patente, publicação e/ou direitos autoriais. |
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